КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОРРЕКЦИИ ДИСФУНКЦИИ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ ЯНТАРНОЙ КИСЛОТОЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОБОСТРЕНИЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЁГКИХ

Фисенко Анна Юрьевна

аспирант, ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России, г. Томск

Е-mail: fisenko903@yandex.ru

Черников Антон Владимирович

аспирант, ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России, г. Томск

Е-mail: 

Кузьменко Дмитрий Иванович

д-р мед. наук, профессор, ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России, г. Томск

Е-mail: dik51@mail.ru

Санжаровская Мария Сергеевна

канд. мед. наук, ассистент, ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России, г. Томск

Е-mail: 

Черногорюк Георгий Эдинович

д-р. мед. наук, профессор, ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России, г. Томск

Е-mail: chernogoryuk@yandex.ru

В последние годы обсуждаются экстрапульмональные прояв­ления хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). Среди них важное значение имеют метаболические и мышечно-скелетные нару­шения: дисфункция скелетных мышц, снижение массы тела, снижение тощей массы тела. Инициируют эти процессы ряд факторов: повышен­ный расход белково-энергетических ресурсов, недостаточное поступ­ление питательных веществ [6, 13, 14], персистирующая активность системного воспаления [10]. Дисфункция дыхательных мышц как сис­темное проявление ХОБЛ, несомненно, оказывает влияние на характе­ристики внешнего дыхания [7].

Векторы лечения обострений ХОБЛ в настоящее время направ­лены на улучшение бронхиальной проходимости, купирование воспа­ления, антибактериальную терапию, респираторную поддержку. Поиск средств, повышающих эффективность лечения обострений ХОБЛ, может лежать в сфере воздействия на системные внелегочные проявле­ния болезни, в частности, на восстановление функции скелетной мускулатуры. В исследовании Naimi AI (2011) показано, что изме­нение сократительной способности миоцитов скелетных мышц при ХОБЛ происходит вследствие митохондриальной дисфунк­ции [12]. Вопрос коррекции нарушения дисфункции скелетных мышц у больных ХОБЛ недостаточно исследован. Известен положительный опыт применения янтарной кислоты (ЯК) у детей с выраженными наследственными снижениями функциональной активности митохонд­рий, сопровождающимися задержкой роста. Препарат им назначался с целью активизации выработки энергии. У детей в процессе клини­ческого наблюдения на фоне лечения наблюдалось улучшение показа­телей роста, переносимости физических нагрузок, снижение утомляе­мости, улучшение показателей речевого функционирования, уменьша­лась выраженность миопатического синдрома. Биохимическими и цитохимическими критериями эффективности терапии служили сни­жение уровня молочной и пировиноградной кислот в крови [3].

В основе эффекта препарата, содержащего ЯК, лежит её способ­ность поддерживать активность реакций быстрого метаболического кластера митохондрий, функциональным ядром которого является сук­цинатдегидрогеназа (СДГ) [5]. Благодаря высокой скорости преиму­щественного окисления ЯК через реакции кластера, достигается существенное усиление синтеза АТФ [8]. Эндогенный приток субстрата в клетке для СДГ осуществляется через глутаматоксалоацетаттранс­феразный шунт [4, 5], экзогенная ЯК оказывает эффект на клетку посредством сопряженного с G-белком орфан-рецептора GPR91 [9, 11].

Таким образом, имеются теоретические предпосылки для иссле­дования клинической эффективности препаратов — регуляторов энер­гетического обмена, содержащих ЯК, у больных ХОБЛ для коррекции дисфункций митохондрий скелетной мускулатуры.

Цель: исследование связи дисфункции скелетной мускулатуры с клиническими проявлениями ХОБЛ 3—4 стадии в период обострения и оценка терапевтической эффективности включения в комплекс лече­ния «Янтарь-антитокс» — препарата — регуляторов энергетического обмена на основе ЯК.

Материалы и методы

Проведено проспективное открытое сравнительное нерандомизи­рованное исследование клинической эффективности препарата «Ян­тарь-антитокс» у пациентов с ХОБЛ 3—4 стадии в период обострения. Основная группа состояла из 52 пациентов, у которых стандартный протокол лечения обострений ХОБЛ был дополнен лекарственным средством «Янтарь-антитокс» (регистрационный номер ЛС-002722, компания «Томская фармацевтическая фабрика») по 5 мг 3 раза в день внутрь в течение 14 дней. Группа сравнения включала 61 пациента. Обострение ХОБЛ у этих больных лечили в соответствие со стан­дартным протоколом. Диагностика и лечение обострений ХОБЛ про­водились в соответствие с рекомендациями GOLD и Национальными рекомендациями. Для исследования соотношений силы скелетной мускулатуры с вентиляционными показателями была обследо­вана контрольная группа из 40 практически здоровых добровольцев.

Сравниваемые клинические группы были исходно идентичны по возрасту и клинико-функциональным характеристикам (табл. 1). Мониторинг динамики болезни в процессе лечения включал оценку вентиляционных показателей легких, определение респираторного индекса (РИ) (аускультативные симптомы, объем мокроты за сутки, кашлевой анамнез, одышка) [1], BODE-индекса (ИМТ, ОФВ₁, интен­сивность одышки по шкале MRS, 6-мин. шаговый тест — 6МШТ) [2], нутритивного статуса (индекс массы тела, тощую массу тела и индекс тощей массы тела, % жировой ткани).

Таблица 1

Взаимосвязь силы скелетной мускулатуры с клиническими характеристиками ХОБЛ 3—4 стадии в период обострения (корреляции по Спирмен) (n=113)

Силовые характеристики скелетной мускулатуры оценивались по силе мышц кистей и спины. Измерялась сила дыхательных мышц по максимальному экспираторному давлению на уровне ротовой полости с использованием прибора MicroRPM (Respiratory Pressure Meter). Одышка оценивалась по шкале Medical Research Council Dyspnoea Scale (MRS) [2]. Контрольные точки обследования — 1-й и 14-й день лечения обострений ХОБЛ. Результаты представлены средним значе­нием (М) и средней ошибкой показателей (m). Статистические разли­чия оценивали непараметрическим критерием Манна-Уитни. Для выявления связи признаков применялся корреляционный анализ Спир­мена. Пороговый уровень статистической значимости составил р<0,05.

Результаты и обсуждение

При ХОБЛ корреляционный анализ показателей, полученных до начала терапии обострения, продемонстрировал связь между силовы­ми характеристиками скелетной мускулатуры и клиническими прояв­лениями болезни. В частности, скоростные показатели вентиляции легких (ОФВ1, ФЖЕЛ/ОФВ1) находятся в прямом соотношении с си­лой отдельных мышечных групп, не принимающих участие в акте дыхания (мышцы кистей, становая сила). После ингаляции бронхо­дилататоров эта взаимозависимость сохранялась. (Табл. 2).

Таблица 2

Взаимосвязь силы скелетной мускулатуры с вентиляционными показателями легких при ХОБЛ 3—4 стадии в период обострения (корреляции по Спирмен) (n=113)

 В группе практически здоровых лиц взаимосвязь силы скелетной мускулатуры с вентиляционными показателями не была установлена. Таким образом, на показатели бронхиальной обструкции при ХОБЛ в определенной степени оказывает влияние функциональное состояние скелетной мускулатуры.

Ослабление силы скелетной мускулатуры увеличивает выражен­ность основных клинических проявлений ХОБЛ. Средней и высокой степенью корреляций характеризовалась связь динамометрических по­казателей скелетной мускулатуры с такими клиническими проявления­ми обострений ХОБЛ как одышка, частота дыхания, темп сердечных сокращений, сатурация крови кислородом (SaO₂), проходимая дис­танция в 6 МШТ, величина индекса BODE (табл. 1). Тонометрические показатели, измеренные в ротовой полости в фазу выдоха, отражаю­щие состояние дыхательной мускулатуры, демонстрировали их связь при обострении ХОБЛ 3—4 ст. со скоростными вентиляционными характеристиками легких, с толерантностью к физическим нагрузкам (Табл. 3).

Таблица 3

Взаимосвязь силы дыхательной мускулатуры
(тонометрические показатели в фазу выдоха) с клиническими характеристиками ХОБЛ 3—4 стадии в период обострения (корреляции по Спирмен) (n=113)

Известно, что патофизиологическим механизмом, определяющим связь между клинической и спирометрической составляющими ХОБЛ, является «воздушная ловушка». «Воздушная ловушка» нарушает меха­нику движения грудной клетки, ограничивает возможность произволь­но изменять объем грудной клетки, что повышает нагрузку на дыха­тельные мышцы и увеличивает их потребность в кислороде. Отсюда очевидно, что одной из основных задач пульмонологической реабили­тации при этом заболевании следует считать повышение переносимос­ти пациентами физической нагрузки [1].

Сравнительный анализ динамики клинических проявлений обост­рения ХОБЛ при включении в лечебный комплекс «Янтарь-антитокс» показал его эффективность (Табл. 4).

Таблица 4

Клинико-функциональные показатели пациентов до и после терапии обострения ХОБЛ 3-4-й стадии в зависимости от включения в лечебный комплекс препарата «Янтарь-антитокс».

Примечание: * — р_1-3>0,05

Прием препарата увеличивал толерантность к физической нагруз­ке, насыщенность крови кислородом (SpO₂) как до физической нагруз­ки, так и после выполнения 6-мин шагового теста.

Сравнительный анализ величины таких интегральных показате­лей течения болезни как респираторный индекс (аускультативные симптомы, объем мокроты за сутки, кашлевой анамнез, одышка), BODE-индекс (ИМТ, ОФВ₁, интенсивность одышки по шкале MRS, 6-мин. шаговый тест) показал эффективность терапии с применением ЯК. Если исходные значения этих показателей в сравниваемых груп­пах были одинаковы, то после лечения более значимое снижение было достигнуто у пациентов, получавших внутрь препарат «Янтарь-анти­токс» в течение двух недель.

Выводы:

1. При ХОБЛ 3—4 стадий скоростные показатели вентиляции легких находятся в прямой зависимости от силовых характеристик скелетной мускулатуры. У здорового человека такая взаимосвязь отсутствует.
2. Основной диагностический критерий ХОБЛ-ОФВ₁ зависит не только от степени бронхиальной обструкции, но и от функциональ­ного состояния скелетной мускулатуры.
3. Системная дисфункция скелетной мускулатуры в виде уменьшения динамометрических показателей увеличивает степень одышки, снижает толерантность к физической нагрузке, увеличивает интегральные клинические характеристики ХОБЛ — респираторный индекс и BODE-индекс.
4. Включение в комплекс лечения обострений ХОБЛ 3—4 ста­дии «Янтарь-антитокс» (5 мг 3 раза в день внутрь в течение 14 дней) оказывает положительный клинический эффект: увеличивается толе­рантность к физической нагрузке, сопровождающаяся ростом сатура­ции кислорода, возрастают динамометрические характеристики ске­летных мышц, снижаются интегральные клинические характеристики ХОБЛ — респираторный индекс и BODE-индекс.

Список литературы:

1. Авдеев С. Н. Обострение хронической обструктивной болезни легких: современные подходы к диагностике и лечению (обзор). // Тер. Арх.— 2004. — Том 76, № 11. — С. 43—50.
2. Авдеев С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание. // Пульмонология. — 2007. — № 2. — С. 104—116.
3. Василев С. Ц. Эффективность применения янтарной кислоты в комплекс­ном лечении детей с митохондриальными энцефаломиопатиями и с другими заболеваниями с митохондриальной дисфункцией: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М. 2002. 29 c.
4. Кондрашова М. Н. Трансаминазный цикл окисления субстратов в клетках как механизм адаптации к гипоксии. В кн.: Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М. 1989.— C. 51—66.
5. Кондрашова М. Н. Взаимодействие процессов переаминирования и окисления карбоновых кислот при разных функциональных состояниях ткани. // Биохимия.— 1991. — Т. 56. вып. 3. — C. 388—404.
6. Невзорова В. А., Бархатова Д. А. Системное воспаление и состояние ске­летной мускулатуры больных ХОБЛ. // Тер. арх.— 2008. — Т. 80, № 3. — C. 85—90.
7. Перцева Т. А. Мышечная дисфункция при ХОБЛ: переоценка проблемы, новые возможности терапии // Здоровье Украины. — 2008. — № 3. — C. 17.
8. Смирнова Н. Б., Хазанов В. А., Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты, Томск . — 2004. — С. 109—113.
9. Correa P., Kruglov E. A., Thompson M., Leite M. F., Dranoff J. A., Nathanson M. H. Succinate is a paracrine signal for liver damage.// J. Hepatology.— 2007. — Vol. 47, N 2. — P. 262—269.
10. Franssen F. M., Broekhuizen R., Janssen P. P., Wouters E. F., Schols A. M. Limb muscle dysfunction in COPD: effects of muscle wasting and exercise training. // Med. Sci. Sports. Exerc.— 2005. — Vol. 37, N 1. — P. 2—9.
11. He W., Miao F. J., Lin D. C., Schwandner R. T., Wang Z., Gao J., Chen J. L., Tian H., Ling L. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G—protein-coupled receptors..// Nature, — 2004. — Vol. 429, N 429 (6988).— P. 188—193.
12. Naimi A. I., Bourbeau J., Baril J., Perrault H., Wright-Paradis C., Rossi A., Taivassalo T., Sheel A. W., Rabøl R., Dela F., Boushel R. Altered mitochondrial regulation in quadriceps muscles of patients with COPD. // Clinical Physiology and Functional Imaging. — 2011. — Vol. 31, N 2. — P. 124—131.
13. Schols A. M., Wouters E. F., Creutzberg EC, Systemic effects in COPD. // Chest.—2002.—Vol. 121, N 5. — P. 127S—130S.
14. Westerterp K. R., Plasqui, G., Kester P. Seasonal variation in sleeping metabolic rate, thyroid activity, and leptin. //Am. J. Physiol. Endocrinol. and Metabolism. — 2003. — Vol. 285, N 2. — P. E338—E343.