ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ ГЕПАТОРЕНАЛЬНОМ СИНДРОМЕ

PATHOMORPHOLOGICAL CHANGES IN KIDNEYS AT THE HEPATORENAL SYNDROME

Natalia Slyvka

PhD, Assistant of the Department of Patients Care and higher Nurses education

Higher state educational institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University",

Ukraine, Chernivtsi

АННОТАЦИЯ

Целью данного исследования было изучить выраженность патомрфологических изменений почек при гепаторенальном синдроме и определить их соотношение с показателями клиническихб лабораторних и инструментальных методов исследования.

Материал и методы. Дизайн работы включал комплексное обследование 152 пациентов с гепаторенальным синдромом на фоне алкогольного цирроза печени. Определяли расчетную скорость клубочковой фильтрации по уровню сыворотчного креатинина, доплерографический индекс сосудистого сопротивления почечных артерий, а также индексы гистологического повреждения при аутопсии почек.

Результаты. Методом статистического анализа среди клинических и лабораторних показателей были вычислены наиболее значиме независимые факторы риска прогрессирования дисфункции почек: высокий индекс сосудистого сопротивления, повышенное систолическое артериальное давление, уровень мочевого белка и низкий уровень клубочковой фильтрации. Индекс сосудистого сопротивления в почечных артериях возростал прямо пропорционально повышению уровня сыворотчного креатинина, обратно коррелировал с почечной функцией и прямо коррелировал с гистологическими индексами поражения почек, среди которых сильнее всего - с тубулоинтерстициальным индексом. На фоне общих проявлений повреждения почек, таких как интерстициальный фиброз с тубулярной атрофией и потерей капилляров, был выявлен гистологический параметр, который лучше всего коррелирует с клинико-лабораторными показателями изменения функции почек – это тубулоинтерстициальное поражение.

Выводы. Гепаторенальный синдром на фоне алкогольного цирроза печени вызывает преимущественно тубулоинтерстициальные поражения почек, которые тесно коррелируют с клинико-лабораторными показателями почечной функции и доплерографическим индексом сосудистого сопротивления в почечных артериях.

ABSTRACT

The aim of this research was to study the severity of pathological changes in the kidneys in case of hepatorenal syndrome and to determine their relationship with the indicators of clinical, laboratory and instrumental methods of examination.

Material and methods. The design of this work included a comprehensive examination of 152 patients with hepatorenal syndrome on the background of alcoholic liver cirrhosis. The estimated glomerular filtration rate was determined by the level of serum creatinine, dopplerographic index of vascular resistance in renal arteries, as well as indices of histological damage at the kidney autopsy.

Results. The most significant independent risk factors for the progression of renal dysfunction were calculated by statistical analysis of clinical and laboratory parameters: a high vascular resistance index, increased systolic blood pressure, urinary protein level and low glomerular filtration rate. The index of vascular resistance in the renal arteries increased in direct proportion to the increase in serum creatinine, it inversely correlated with renal function, and directly correlated with histological indices of renal damage, most of all with the tubulointerstitial index. On the background of common manifestations of kidney damage, such as interstitial fibrosis with tubular atrophy and capillary loss, we have identified a histological parameter that correlates best of all with clinical and laboratory indicators of changes in renal function — this is a tubulo-interstitial lesion.

Conclusions. The hepatorenal syndrome on the background of alcoholic cirrhosis causes mainly tubulointerstitial lesions of the kidneys, which are closely correlated with clinical and laboratory indicators of renal function and dopplerographic vascular resistance index of the renal arteries.

Ключевые слова: гепаторенальный синдром, алкогольный цирроз печени, тубулоинтерстициальное поражение почек.

Keywords: hepatorenal syndrome, alcoholic liver cirrhosis, tubulointerstitial kidney damage.

Современное определение гепаторенального синдрома (ГРС) рассматривает его как форму почечной недостаточности, развивающейся у пациентов с острыми и хроническими заболеваниями печени (острая и хроническая печеночная недостаточность, цирроз печени с портальной гипертензией) при отсутствии собственно почечной патологии (хронические заболевания почек, обструкция мочевыводящих путей, прием нефротоксических препаратов). При алкогольном циррозе печени (АЦП) ежегодный риск возникновения ГРС составляет около 15%; через 5 лет этот показатель повышается до 40%. Основную роль в патогенезе ГРС играют снижение почечного кровотока вследствие вазоконстрикции сосудов почек и вазодилатации сосудов органов брюшной полости [3].

Связь между гистологическими изменениями почек и клинико-лабораторными проявлениями ГРС ранее уже исследовалась. Сообщалось, что гломерулосклероз (ГС) [2], тубулоинтерстициальное поражение (ТИ) [3] и артериосклероз (АС) [5] коррелируют с увеличением индекса сосудистого сопротивления в почках (ИСС) [4]. Однако результаты не всегда были последовательными [7], проводились на малых выборках, не изучались ассоциации между ИСС и гистологическими изменениями почек в зависимости от их локализации и степени тяжести.

Целью данного исследования было изучить выраженность патомрфологических изменений почек при гепаторенальном синдроме и определить их соотношение с показателями клинических, лабораторних и инструментальных методов исследования.

Материал и методы. Всего было обследовано 152 пациентов с АЦП, осложненным ГРС, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии Черновицкой областной психиатрической больницы в период с января 2013 г. по май 2019 г.

Диагноз ГРС устанавливался согласно критериям Международного клуба асцита (2005) [9] и клиническим практическим рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени - EASL (2018) [1]: цирроз печени с асцитом; уровень сывороточного креатинина (сКр) более 133 ммоль/л (1,5 мг/дл); отсутствие увеличения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (достижение уровня сывороточного креатинина ≤133 ммоль/л) после как минимум двухдневной отмены мочегонных и введения альбумина - доза - 1 г на 1 кг массы тела в день (до максимальной дозы 100 г/день); отсутствие шока; отсутствие данных об использовании нефротоксических препаратов; отсутствие каких-либо паренхиматозных заболеваний почек, которые проявляются протеинурией, макрогематурией и/или соответствующими УЗ-признаками.

Критериями исключения были: хронические заболевания почек (базовый уровень сКр 4,0 мг / дл), неалкогольная этиология цирроза, развитие делирия, хирургические вмешательства, тромбоз воротной вены, обтурационная желтуха, декомпенсация сопутствующей патологии.

Ультразвуковое исследование почек проводилось одним оператором для всех пациентов по стандартному протоколу. Комплексный показатель индекса сосудистого сопротивления (ИСС) исчислялся по формуле:

ИСС =(Vmax-Vmin)/Vmid

где Vmax – максимальная (систолическая) скорость кровотока в почечной артерии, Vmin – минимальная (диастолическая) скорость кровотока в почечной артерии, Vmid – средняя скорость кровотока в почечной артерии.

Для получения изображений при измерении ИСС виспользовались ультразвуковые аппараты SONOS5500 (Agilent Technologies, CA, США) або NemioXG (Toshiba Medical Systems, Tochigi, Японія) с датчиком 3,5-МГц. Нормальный диапазон ИСС составлял 0,5-0,7 [6].

В образцах аутоптатов почек определяли степень тяжести ГС, АС и ТИ на основе пятиуровневой системы оценки [8]. Степени ГС и АС исследовали в срезах, окрашенных по методу PAS-реакции (Periodic Acid - Schiff reaction), которая позволяет  визуализировать гиалиновые включения. Степень ГС определяли следующим образом: 0 - норма, отсутствие ГС; 1 - ГС (увеличение мезангиального матрикса в клубочках) <25%; 2 - ГС = 26% -50%; 3 - ГС = 51% -75%; 4 - ГС> 75%. Степень АС оценивалась по следующим критериям: 0 - норма, отсутствие АС; 1 - медиальное утолщение; 2 - сегментарный гиалиноз; 3 - глобальный гиалиноз; 4 - окклюзия просвета тромбом или инфильтрирующими клетками. Для определения ТИ использовали окраску по Ван Гизону, которая визуализирует соединительнотканные структуры, и следующую шкалу: 0 - норма, отсутствие ТИ; 1 - легкий периваскулярный фиброз; 2 - легкий перитубулярный фиброз; 3 - умеренный фиброз с дистрофией и/или разрушением канальцев; 4 - тяжелый фиброз с клеточной инфильтрацией. Для всего рассматриваемого участка вычислялся средний балл по этим показателям.

Для статистического анализа полученных данных использовали корреляционный тест Спирмена, двусторонний t-тест и χ²-тест, критерий Каскела-Уоллиса. Взаимосвязь между клинико-гистологическими факторами и данными ультразвукового исследования оценивали поэтапным многомерным регрессионным анализом. Эффективность прогностических факторов была исследована с помощью модели пропорциональной опасности Кокса. Анализ выживания за конечной точкой (летальный исход) проводился по методу Каплан-Мейера и логарифмического теста. Значение p<0,05 было принято статистически достоверным.

Результаты. Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составил 49,3±12,6 лет; средняя продолжительность течения АЦП - 3,5±1,5 лет; средний стаж злоупотребления алкоголем (пребывание на учете в Черновицком областном наркологическом диспансере) 8,4±3,5 лет; гендерное распределение: 84,2% (n=128) мужчин, 15,8% (n=24) - женщин (р<0,05).

ИСС возростал пропорционально росту уровня сКр, обратно коррелировал с функцией почек (СКФ) и прямо коррелировал с показателями гистологического поражения – с ГС (r=0,0,32, p˂0,01) и с АС (r=0,36, p˂0,01), среди которых сильнее всего - с ТИ (r=0,43, p˂0,01).

Отдельная оценка клинических или неинвазивных маркеров показала, что высокий ИСС (рис. 1), повышенное систолическое артериальное давление, уровень мочевого белка и низкий уровень СКФ являются независимыми факторами риска прогрессирования дисфункции почек.

Рисунок 1. Гепаторенальный синдром, допплерография почки. ИСС – 0,92 при норме 0,6-0,7

ИСС показал корреляцию со всеми гистологическими параметрами, и самая высокая корреляция наблюдалась при ТИ-поражениях (рис. 2).

Рисунок 2. Гепаторенальный синдром, препарат почки (аутопсия). Тубулоинтерстициальное поражение: диффузный умеренный интерстициальный отек и воспалительный инфильтрат (1) (преимущественно мононуклеарный), без изменений в клубочках. Дистрофия эпителия канальцев (2), потеря щеточной каймы в их проксимальных отделах (3). Местами в просвете канальцев - отложение желчных депозитов (4). Окраска гематоксилин-эозином, увеличение x240

Корреляция ИСС с ТИ-поражением, независимо от функции почек, была существенной находкой в нашем исследовании.

Интерстициальный фиброз с тубулярной атрофией и потерей капилляров являются общими проявлениями при распространенных повреждениях почек, а ТИ-поражения - это гистологический параметр, лучше коррелирующий с функцией почек [7]. Хотя механизмы, с помощью которых ТИ-поражения могут вызвать увеличение ИСС, остаются неизвестнымы, изменения в постгломерулярных сосудах из-за  интерстициального фиброза могут вызвать повышенное сопротивление почечному кортикальному кровотоку с последующим уменьшением клубочковой перфузии независимо от тяжести гломерулосклероза [5]. Нарушение функционирования атрофических канальцев в участках интерстициального фиброза также может влиять на функцию клубочков. В обоих случаях соотношение ИСС с повреждениями почечной ткани показывает, что ИСС может служить важным показателем повреждений почечной ткани у больных ГРС.

Выводы. Гистологические изменения в почках при гепаторенальном синдроме на фоне алкогольного цирроза печени являются минимально выраженными, что свидетельствует о функциональном характере данного заболевания. Чаще всего удается обнаружить тубулоинтерстициальные поражения, что объясняется особенностями патогенеза при данной патологии. Среди неинвазивных маркеров гепаторенального синдрома самым показательным является доплерографический индекс сосудистого сопротивления в почечных артериях, котрый тесно коррелирует с гистологическими изменениями в почках.

Список литреатуры:

1. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease // Journal of Hepatology. – 2018. – №69. – Р. 154–181. doi: 10.101.j.jhep.2018.03.018
2. Ikee R., Kobayashi S., Hemmi N. et al. Correlation between the resistive index by Doppler ultrasound and kidney function and histology // American Journal of Kidney Diseases. – 201. - № 4 (46). – Р. 603–609.
3. Matsuo S., Imai E., Horio M. et al. Revised equations for estimated GFR from serum creatinine in Japan // American Journal of Kidney Diseases. – 2009. - №6 (53). – Р. 982–992.
4. Mostbeck G.H., Kain R., Mallek R. et al. Duplex Doppler sonography in renal parenchymal disease. Histopathologic correlation // Journal of Ultrasound in Medicine. – 2014. - № 4 (10). – Р. 189–194.
5.  Murphy M.E., Tublin M.E. Understanding the Doppler RI: impact of renal arterial distensibility on the RI in a hydronephrotic ex vivo rabbit kidney model // Journal of Ultrasound in Medicine. – 2010. - № 5 (19). – Р. 303–314.
6. Radermacher J., Ellis S., Haller H. Renal resistance index and progression of renal disease // Hypertension. – 2012. - №2 (39). – Р. 699–703.
7.  Sugiura T., Nakamori A., Wada A., Fukuhara Y. Evaluation of tubulointerstitial injury by Doppler ultrasonography in glomerular diseases // Clinical Nephrology. – 2004. - №2(61). – Р. 119–126.
8.  Sugiura T., Wada A. Resistive index predicts renal prognosis in chronic kidney disease: results of a 4-year follow-up // Clinical and Experimental Nephrology. – 2011. - №1 (15). - Р. 114–120.
9. Tublin M.E., Tessler F.N., Murphy M.E. Correlation between renal vascular resistance, pulse pressure, and the resistive index in isolated perfused rabbit kidneys // Radiology. – 2009. - №1 (213). - Р. 258–264.