КВАНТОВАЯ-ХИМИЯ В ОПИСАНИИ РАВНОВЕСНЫХ СТРУКТУР АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТЫ

QUANTUM CHEMISTRY IN EQUILIBRIUM STRUCTURES OF ASCORBIC ACID DESCRIPTION

Budko Elena Vyacheslavovna

Professor, Doctor of Pharmaceutical Sciences, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Kursk State Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation, Head of the Department of General and Bioorganic Chemistry, Russia, Kursk

SPIN code 1517-2863

Yampolsky Leonid Mikhailovich

Associate Professor, Candidate of Chemical Sciences, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Kursk State Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation,

Russia, Kursk

Razinkova Ekaterina Maksimovna

Student, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Kursk State Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation,

Russia, Kursk

АННОТАЦИЯ

С применением квантово-химических расчетов построены модели аскорбиновой кислоты, ее натриевой соли и окисленных форм в вакууме и с учетом водной среды. Получены массивы данных по длинам связей, валентным углам и численным значениям зарядов на атомах. При этом, значения зарядов на атомах при расчёте полуэмпирическим методом (PM6), например, на атоме О4 существенно ниже величин, полученных методом MР2: практически в два раза, что говорит о необходимости алгоритмизации квантово – химического подхода для разносторонней интерпретации структурных особенностей объекта исследования. Рассчитанные для солевой формы (аскорбат ион) длины связей С1-О2 и С3-О4 соответствуют кратности (около 1,20). При этом, метод MР2 показал иной результат: одинарные С1-О2 и С2-О3 и кратная С3-О4, что определяется особенностями самого подхода. Полученные данные требуют дальнейшей интерпретации в свете сопоставления свойств аскорбиновой кислоты и результатов расчетных методов после их алгоритмизации.

ABSTRACT

Using quantum chemical calculations, models of ascorbic acid, its sodium salt and oxidized forms were constructed in vacuum and taking into account the aqueous environment. Data arrays were obtained on bond lengths, bond angles and numerical values of charges on atoms. At the same time, the values of charges on atoms when calculated by the semi-empirical method (PM6), for example, on the O4 atom, are significantly lower than the values obtained by the MP2 method: almost two times, which indicates the need for algorithmization of the quantum chemical approach for a comprehensive interpretation of the structural features of the object of study. The C1-O2 and C3-O4 bond lengths calculated for the salt form (ascorbate ion) correspond to the multiplicity (about 1.20). At the same time, the MP2 method showed a different result: single C1-O2 and C2-O3 and a multiple of C3-O4, which is determined by the features of the approach itself. The data obtained require further interpretation in the light of a comparison of the properties of ascorbic acid and the results of calculation methods after their algorithmization.

Ключевые слова: аскорбиновая кислота, квантово-химическое моделирование, аскорбат натрия, вода, фурановое кольцо, заряды на атомах, межатомарное расстояние.

Keywords: ascorbic acid, quantum chemical modeling, sodium ascorbate, water, furan ring, charges on atoms, interatomic distance.

Введение

Квантово химические расчеты стали неотъемлемой частью современной химии, обеспечивающей фундаментальное понимание химических процессов [1], что способствует принятию решений в задачах, не реализуемых в непосредственном эксперименте.

Современные вычислительные ресурсы повышают эффективность применения классических расчетных методов, таких как Хартри-Фок (Hartree-Fock, HF), методов «пост HF», методов относящихся к Density Functional Theory (DFT) и других для получения разносторонней информации об энергетическом состоянии и потенциале исследуемых частиц. В конце 1920-х в результате переосмысления работ английского физика Д. Хартри [2] советским физиком В.А. Фоком [3] и американским физиком-теоретиком Д.К. Слейтером [4] возник метод Hartree-Fock. Он реализует принцип Паули, но не учитывает электронную корреляцию. Метод Меллера-Плессета (MP2) применим к решению задач методом Hartree-Fock по упрощенному алгоритму [5], позволяет вести довольно точный расчет энергии реакционных взаимодействий и предела активации. Метод DFT, в свою очередь, рассматривает молекулу как динамический электронный газ, опираясь на теоремы Хоэнберга-Кона, однако расчет возможен лишь на моделях [1].

Не менее важным является возможность интерпретации результатов расчетов по отношению к конкретным структурам с учетом закладываемых параметров, например, условий среды [1, 6, 7]. Объединение различных методов квантовой химии в единый алгоритм позволяет сформировать единое представление о строении и реакционной способности объекта исследования/

Актуальным является применение квантово-химического подхода для описания состояния и реакционной способности аскорбиновой кислоты – вещества, чей функционал воспринимается исследователями многогранно [8]. Именно в деталях преобразований аскорбиновой кислоты, возникающих нарушениях в этих процессах, кроется причина развития множества патологических состояний, например, артропатий [9, 10]. У пациентов часто наблюдается снижение уровня витамина C в сыворотке крови, причем это снижение коррелирует с длительностью и тяжестью заболевания. Аскорбиновая кислота нейтрализует свободные радикалы, способствующие окислительному стрессу, участвующему в развитии патогенеза ревматоидного артрита. Однако, данные о влиянии количества витамина С на риск развития артрита противоречивы и высокие дозы этого препарата в некоторых случаях могут существенно изменять его антиоксидантные свойства.

Несмотря на то, что аскорбиновая кислота хорошо изучена, нередко появляются вопросы относительно стабильности [11] и взаимопревращений ее форм: протолитический механизм взаимного перехода аскорбиновой кислоты и моноаскорбат аниона, образование дегидроаскорбиновой кислоты в результате окислително – восстановительного процесса, дисмутации монодегидроаскорбат радикала, восстановление ее до аскорбиновой кислоты с участием, например, глутатиона, различных ферментных систем. Наиболее стабильным считается монозамещенный анион в диапазоне рН 6-8, что соответствует нормальному состоянию синовиальной жидкости. Применение квантово-химических расчетов позволит расширить наши представления о структурных особенностях, молекулярных механизмах и равновесных состояниях окисленных и восстановленной форм аскорбиновой кислоты в водной среде. Таким образом, целью работы явилась демонстрация возможности применения группы квантово – химических методов для описания структурных элементов (зарядов, длин связей, углов связей) восстановленной формы аскорбиновой кислоты, ее равновесных форм: аскорбат иона и дегидроаскорбиновой кислоты, что, в перспективе, позволит исследовать особенности протеолитических и окислительно-восстановительных равновесий аскорбиновой кислоты с применением квантово-механических расчетов. Для этого были построены модели аскорбиновой кислоты, ее натриевой соли и окисленных форм с применением квантово-химических расчетов в вакууме и с учетом водной среды; рассмотрены молекулярно-структурные изменения фуранового кольца.

Материалы и методы

Для построения и визуализации форм аскорбиновой кислоты в изолированной форме и водной среде применен программный пакет Gaussian с визуализатором GaussView. Расчеты проводились методами (calculation tipe FREQ) стандартного набора программы Gaussian ab initio: Хартри-Фок (HF) и пост Хартри-Фок (MP2), которые чередовали с расчетами по теории денситной функции (DFT): B3LYP и B3LYP-FC. Характеристика методов приведена в табл. 1. Воздействие растворителя учитывали в режиме встроенного параметра solvation. В качестве граничного использован полуэмпирический метод PM6 (табл.1), с параметризацией на основе приводимых в литературе экспериментальных данных. Принятая в работе нумерация атомов в молекуле аскорбиновой кислоты представлена на рисунке 1.

Таблица 1.

Характеристики программных методов расчета

Рисунок 1. Принятая в работе нумерация атомов молекулы аскорбиновой кислоты

(на примере оптимизации методом PM6 в условиях водной среды)

Таким образом, расчетные методы применяются исходя из единообразия базисов и типов расчета, что позволяет проводить сопоставление полученных результатов.

Результаты и обсуждение.

Для оценки структурных особенностей аскорбиновой кислоты, ее монозамещенного аниона и дегидроаскорбиновой кислоты после оптимизации их структуры были визуализированы, параметрические характеристики рассчитаны. В качестве примера такого массива полученных данных приведены длины связей, валентные углы и заряды атомов молекулы аскорбиновой кислоты, рассчитанные методом PM6 без учета воздействия среды (в условиях изоляции) (табл.2).

Таблица 2.

Результаты расчета геометрии молекулы аскорбиновой кислоты, рассчитанной методом PM6 в условиях изоляции

Исследование матриц данного типа позволяет выявить независимые (устойчивые) и лабильные структурные элементы, определяющие потенциальную химическую активность молекулы.

Для дальнейшего анализа после оптимизации указанными методами в условиях изоляции были агрегированы численные значения зарядов молекулы аскорбиновой кислоты и межатомарных расстояний в структуре фуранового кольца и прилегающих атомов кислорода (в качестве примера табл. 3). На рисунке 2 сгруппированы численные значения зарядов на атомах О2, О3, О4, полученные методами PM6 (слева) и MР2 (справа), в условиях воздействия водной среды.

Таблица 3.

Численные значения зарядов на атомах С1-С4 и О1-О4 аскорбиновой кислоты, после оптимизации в условиях изоляции методами Хартри-Фок (HF), пост Хартри-Фок (MP2), теории денситной функции DFT B3LYP и полуэмпирическим методом PM6

Рисунок 2. Заряды атомов О2, О3, О4, рассчитанные для аскорбиновой кислоты (АК), ее мононатриевой соли (анион) и дегидроаскорбиновой кислоты методами PM6 (слева) и MР2 (справа), в условиях водной среды

Таблица 3, на примере аскорбиновой кислоты в условиях изоляции, дает общее понимание распределения зарядов в фурановом кольце: атомы углерода в основном отталкивают электронную плотность, на атоме С4 заряд приближается к нулю, лактонный атом кислорода может иметь как отрицательный, так и положительный заряд, заряды кислородов гидроксильных атомов (О3 и О4) численно близки, но различаются от метода к методу. Анализ данных, приведённых в виде таблицы или диаграммы (рис.2), позволяет выявить наиболее устойчивые элементы и предсказать потенциальную реакционную способность. А с учетом того, что квантово – химические методы приводят термодинамические и спектральные параметры, появляется возможность рассчитать условия проведения процесса.

Из рисунка 2 видно, что в молекулах аскорбиновой кислоты, ее соли и ее окисленной форме в водной среде соотношение зарядов: О2 и О4 превышающее О3 в целом, сохраняется; при этом численные результаты метода MР2 по модулю выше. Полуэмпирический метод показал аномально малый заряд на О4 кислоты (-0,38), однако метод MР2 дал значение в 2 раза больше.

При сопоставлении длин связей С-О (рис.3), наблюдается та же тенденция – численные значения длин прирастают от результатов полуэмпирического метода к post-HF. Например, длина двойной связи варьирует от 1,19Å до 1,24Å, длина одинарной - от 1,36Å до 1,43Å. При этом для каждого из веществ прослеживается согласованность, исключение составляет длина связи С1-О2 рассчитанная для солевой формы методом MР2. Использование численных данных диаграммы в сопоставлении с анализом таблиц позволяет ответить н ключевые вопросы пользователя: будет ли молекула стабильна; способна ли к взаимодействию; какого характера процесс; в каких условиях пойдет наиболее активно?

Рисунок 3. Длины связей С1-О2, С2-О3, С3-О4 в молекулах аскорбиновой кислоты (слева), ее анионной формы (посередине) и дегидроаскорбиновой кислоты (справа), рассчитанные различными методами в условиях водной среды

Например, четвертый атом кислорода, являющийся кислотным центром молекулы аскорбиновой кислоты, требует особого внимания. Если для кислотной формы соотношения длин связей С2-О3, С3-О4 могут быть интерпретированы как одинаковые С-О-Н группировки, то в солевой форме расстояние С3-О4 приближается к двойной связи С1-О2. При этом отрицательный заряд на атоме О4 соли выше, чем в структуре кислоты. Метод MР2, дает более близкие значения зарядных чисел О4 кислоты и соли.

Параметрические характеристики оптимизированных структур аскорбиновой кислоты, ее монозамещенного аниона и дегидроаскорбиновой кислоты показали специфичность распределения электронной плотности в фурановом кольце. Наиболее нейтральным является атом С4, электрофильным – С1, а отрицательный заряд в большей степени распределен между атомами кислорода.

В молекуле аскорбиновой кислоты в условиях водной среды связи между углеродами цикла С3 и С4 с функциональными группами (гидроксилами) практически численно одинаковы. При этом, енольные заместители подвижны.

В ДГАК все три рассматриваемые связи на уровне стандартной пи-связи практически равны друг другу, что говорит о формировании три-кетонной устойчивой окисленной формы аскорбиновой кислоты. В структуре солевой формы наблюдается укорачивание связи С3-О4, что является доказательством формирования в водной среде не иона АК, а именно отрицательно заряженного радикала АК, в котором электронная плотность достаточно равномерно распределяется по кольцу, концентрируясь, все же, в большей степени между первым и третьим атомами углерода. При этом, метод MР2 показал резкий скачок в длине связи С1-О2, что говорит о возможности частичной потери ароматичности молекулой.

Заключение

Понимание химических процессов невозможно без квантово-химических расчетов, а современные вычислительные ресурсы позволяют это делать с приемлемыми временными затратами. Решение принципиальных вопросов возможности, направления, условий протекания химической реакции, стабильности равновесий и переходов сопряженных форм друг в друга, и, главное, понимание молекулярных механизмов всех этих явлений возможно только с применением квантово – химических методов, объединенных в единый алгоритм по принципу взаимодополняющей информации. В качестве инструментов оценки результатов, применены полученные квантово – химическими расчетами диаграммы и таблицы в координатах «количественная характеристика – структура - метод». Сопоставление результатов полученных разными методами позволяют сформировать структурные и процессные представления изучаемого объекта, в данной работе, аскорбиновой кислоты.

Условия и механизмы переходов равновесных форм аскорбиновой кислоты друг в друга актуальны для описания состояний содержащих их физиологических жидкостей, в том числе, синовии. Применение программного пакета Gaussian ab initio с визуализатором GaussView позволило получить модели восстановленной формы аскорбиновой кислоты, ее натриевой соли и окисленных форм в вакууме и с учетом водной среды. Получены массивы данных по длинам связей, валентным углам и численным значениям зарядов на атомах, анализ которых выявил некоторые закономерности. Знак и величина заряда лактонного атома кислорода зависят от выбранного метода расчёта и учёта среды, от подхода к рассмотрению объекта, базиса расчета. Энергетические тенденции при сопоставлении различных методов позволяют оценить активность и потенциал той или иной электронной структуры молекулы (рис. 2 и 3). Аналогично численные значения длин связей в молекуле меняются в зависимости от избранного квантово – химического метода интерпретации строения и свойств, что позволяет объективизировать представления о степени связанности частиц в молекуле. Не менее важна интерпретация структуры молекулы через заряды. При расчете молекулы восстановленной формы аскорбиновой кислоты (рис. 1) полуэмпирический метод показал достаточно небольшую величину заряда на О4 у кислотной формы аскорбиновой кислоты, а метод MР2 дал численное значение в 2 раза больше, что говорит о мощном поляризационном потенциале этого кислородного атома. Рассчитанные для солевой формы длины связей С1-О2 и С3-О4 соответствуют кратным (около 1,20 PM6).

Согласно методу MР2 в составе молекулы одинарные С1-О2 и С2-О3 и кратная С3-О4, что отражает особенности методов, их возможности в трактовке структуры системы. Визуализация кислотной формы (рис.1) методом PM6 в условиях водной среды подтверждает укорочение связи С3-О4, как следствие смещения электронной плотности и образования семиароматического анион-радикала с р-п-сопряженной открытой цепью. Анализ и сопоставление результатов расчетов равновесных форм аскорбиновой кислоты различными методами позволяет сформировать динамичную картину функционирования молекулы в избранных внешних условиях. Очевидно, что приведенные результаты требуют дальнейшей интерпретации, в частности, для оценки свойств равновесных форм аскорбиновой кислоты и возможности смещения равновесия.

Список литературы:

1. Morrow, J. D. et al. Understanding defects in amorphous silicon with million-atom simulations and machine learning // Frontiers in Chemistry. — 2023. — Vol. 11. — DOI: 10.3389/fchem.2022.1005291.
2. Hartree, D.R. The Wave Mechanics of an Atom with a Non‑Coulomb Central Field. Part I. Theory and Methods // Proceedings of the Cambridge Philosophical Society. – 1927. – Т. 24. –№ 1. – С. 89–110.
3. Fock, V.A. Näherungsmethode zur Lösung des quantenmechanischen Mehrkörperproblems // Zeitschrift für Physik. – 1930. – Т. 61 – №1–2. – С. 126–148.
4. Slater, J.C. Note on Hartree’s Method / J.C. Slater // Physical Review. – 1930. – Т. 35. – № 2. – С. 210–211.
5. Yost, S. R. et al. Efficient Implementation of NOCI-MP2 Using the Resolution of the Identity Approximation with Application to Charged Dimers and Long C–C Bonds in Ethane Derivatives / S. R. Yost, M. Head-Gordon // Journal of Chemical Theory and Computation. — 2018. — Vol. 14, № 9. — P. 4791-4805. — DOI: 10.1021/acs.jctc.8b00697.
6. Будко Е.В. Квантово-химическое моделирование водных растворов иприта / Е.В. Будко, Л.М. Ямпольский, Е.М. Разинькова // Chemical Bulletin. – 2025. – 4. – С. 4.
7. Deringer, V. L. et al. Understanding defects in amorphous silicon with million-atom simulations and machine learning // Journal of Physics: Condensed Matter. — 2023. — Vol. 35, Iss. 12. — Art. 124002. — DOI: 10.1134/S0022476617010036. — URL: https://link.springer.com/article/10.1134/S0022476617010036
8. Kallberg, T.E. et al. Theoretical study of ascorbic acid oxidation and HOO•/O₂•⁻ radical scavenging // Organic & Biomolecular Chemistry. — 2017. — Vol. 15, № 29. — P. 6025–6035. — DOI: 10.1039/c7ob00791d.
9. Chugaeva, U.Y. et al. Effects of l‑ascorbic acid (C₆H₈O₆: Vit‑C) on collagen amino acids: DFT study //Amino Acids. – 2023. – Т. 55. – №. 11. – С. 1655-1664.
10. Насонов Е. Л. Лечение ревматоидного артрита-2017 //Клиническая фармакология и терапия. – 2017. – Т. 26. – №. 1. – С. 4-10.
11. Maurya V. K. et al. Vitamin C fortification: need and recent trends in encapsulation technologies //Frontiers in Nutrition. – 2023. – Т. 10. – С. 1229243.