ЦИСТАТИН С В ДИАГНОСТИКЕ ГЕПАТОРЕНАЛЬНОГО СИНДРОМА

АННОТАЦИЯ

Данная работа направлена на изучение целесообразности использования цистатина С (ЦС) для своевременной диагностики гепаторенального синдрома (ГРС). Было выполнено проспективное многоцентровое исследование с изучением уровней ЦС и плазменного креатинина (КР), как предикторов композитной конечной точки (гемодиализ и/или смертность), у больных алкогольным циррозом печени на ранних этапах развития ГРС. Результаты нашего исследования подтвердили, что значения ЦС более тесно коррелируют с начальными проявлениями ГРС и его композитной конечной точкой, чем изменения уровня КР. ЦС является важным маркером ГРС и позволяет своевременно обнаруживать пациентов с риском развития неблагоприятных последствий данного заболевания.

ABSTRACT

The research was aimed to investigate the use of cystatin C (CysC) for early detection of hepatorenal syndrome (HRS) in cirrhotics. We conducted a prospective multicenter study in patients with alcoholic liver cirrhosis, comparing changes in ЦисЦ and serum creatinine (SCr) immediately following onset of HRS as predictors of a composite endpoint of dialysis or mortality. The results of our study confirmed, that changes in CysC levels early in HRS are more closely associated with eventual dialysis or mortality, than SCr and may allow more rapid identification of patients at risk for adverse outcomes.

Ключевые слова: гепаторенальный синдром, цистатин С, алкогольный цирроз печени.

Keywords: hepatorenal syndrome, cystatin C, alcoholic liver cirrhosis.

Актуальность. Гепаторенальный синдром (ГРС) является частым осложнением у больных с алкогольным циррозом печени (АЦП) и ассоциируется с высокой смертностью, пропорционально прогрессирования степени тяжести ГРС [1, с. 893]. Однако, наиболее распространенный индикатор почечной недостаточности креатинин (КР), может быть ненадежным суррогатным маркером скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в связи с влиянием внепочечных детерминант, таких как пол, раса, возраст, телосложение, употребление лекарственных средств [11, с. 931]. В условиях острого снижения СКФ, КР не чувствителен к минимальным функциональным нарушениям, а его рост может отставать от реального повреждения почек на несколько дней [4, с. 1750]. Эти недостатки КР более выраженными у пациентов с АЦП, поскольку у них, как правило, наблюдается задержка жидкости в организме и тенденция к вторичному уменьшению продукции Кр из-за атрофии мышц и печеночной дисфункции, что дополнительно усугубляет диссоциацию между значениями КР и СКФ [2 , с. 527]. Литературные данные свидетельствуют, что возникновение ГРС при АЦП ассоциируется с ростом смертности [5, с. 3286]. Поэтому, разработка более точных способов своевременной диагностики ранних проявлений ГРС позволит улучшить результаты лечения таких больных и улучшить их прогноз [12, с. 662].

Цистатин С (ЦС) является низкомолекулярным ингибитором цистеиновых протеиназ, в норме синтезируется с постоянной скоростью всеми ядросодержащими клетками [8, с. 85]. ЦС свободно фильтруется через клубочковую мембрану, почти полностью всасывается и метаболизируется в почках, и не секретируется проксимальных канальцах [6, с. 3099]. Согласно многочисленным исследованиям, в норме сывороточные уровни ЦС практически не зависят от возраста, пола, веса, обусловлены постоянной скоростью его синтеза и выведения из организма, которая определяется преимущественно функцией почек [10, с. 704]. Чем тяжелее ренальная патология, тем хуже ЦС фильтруется в почках и тем выше его уровень в крови [7, с. 108].

В большинстве исследований выявлено, что референтный интервал значений концентрации ЦС в сыворотке составлял (5 и 99 перцентиль) 0,52-0,90 мг/л для женщин со средним значением 0,71 мг/л, и 0,56-0,98 мг/л - для мужчин, среднее значение - 0,77 мг/л (5 и 99 перцентиль) [9, с. 304].

У пациентов с АЦП ЦС показал более точную корреляцию с СКФ, чем КР и формулы с его применением [13, с. 1169]. При АЦП ЦС также является более чувствительным, чем КР, для выявления малейших изменений СКФ и превосходит его в прогнозе развития ГРС или смертности в течение ближайших 3-х месяцев [14, с. 567].

Цель. Поэтому, целью данного исследования было сравнить диагностическую и прогностическую ценность ЦС и КР на ранних стадиях развития ГРС у больных АЦП.

Материал и методы. Критерии включения: установлен диагноз АЦП и наличие задокументированных значений КР на протяжении как минимум 1 года до начала ГРС. Критерии исключения: хронические заболевания почек (базовый уровень КР 4,0 мг / дл), беременность, терминальные состояния, пожилой возраст, неалкогольная этиология цирроза, сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации. Исследование было выполнено с соблюдением всех требований биоэтики.

Определение ЦС проводили на BN II нефелометре (Siemens), имеющем примерный коэффициент вариации 2% [7, с. 107]. КР определяли с помощью стандартных биохимических методик. Критерии острой почечной недостаточности Аcute kidney injury network (AKIN) были применены для диагностики ГРС в соответствии с рекомендациями рабочей группы, состоящей из Международного клуба асцита International Ascites Club (IAC) и Инициативы качественного острого гемодиализа Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) [3, с. 759].

В день первого забора крови больным рассчитывался показатель тяжести состояния основного заболевания по шкале MELD и показатель стадии АЦП по Child-Pugh.

Для документирования демографических и клинических данных пациентов использовали базовую описательную статистику с помощью программы SPSS 17.0 (Чикаго, Иллинойс, США. Метод оценки Каплана-Мейера был применен для расчета медианы выживаемости, в качестве критериев первичных последствий заболевания была избрана композитная конечная точка (ККК) в виде летального исхода и/или диализной терапии.

Результаты. Всего было обследовано 192 пациентов с ГРС, развившегося на фоне АЦП. У 106 из них забор венозной крови был выполнен по меньшей мере дважды (группа 1). У остальных 86 пациентов этого не удалось сделать или из-за отказа дать согласие на забор крови, или из-за досрочной необходимости начать диализ (группа 2). Обе группы были сопоставимы по демографическим показателям. Средний возраст пациентов составил 46,3 ± 7,2 лет, 66% из них были мужчины. 37 пациентов (35%) в течение своей госпитализации достигли ККК. Из них - 28 пациентов умерли, 22 были переведены на диализ, из них - у 13 зарегистрировано как диализ, так и смерть. При анализе чувствительности не было отмечено статистически значимой разницы между 1 и 2 группами пациентов по показателям смертности - 28/106 (26%) по сравнению с 22/86 (26%), или сочетанию смерти и диализа - 37/106 (35%) по сравнению с 30/86 (35%), соответственно (р> 0,05).

У большинства пациентов наблюдались и другие осложнения цирроза - асцит (63%), печеночная энцефалопатия (6%), кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (23%), спонтанный бактериальный перитонит (12%). На момент регистрации пациентов средний показатель по Child-Pugh был 10, по MELD - 26.4, без существенной между групповой разницы (р> 0,05).

По три пробы крови были собраны у77 (73%) больных, а у остальных 29 (27%) было собрано только по две пробы. Первый образец был собран в среднем в течение 2±2,3 дней после появления первых признаков ГРС. В то время, как значенияЦС и КР в первом образце умеренно коррелировали, то корреляция между значениями ЦС и КР в первом и последнем образцах была значительно меньше. Мы обнаружили сильную корреляцию между между уровнями ЦС и КР в начальных образцах, а также между абсолютными и относительными их значениями между образцами (p˂0.05). ЦС обнаружил меньшую вариабельность между образцами, чем КР, с интерквартильним диапазоном для КР от -17 до+11%, по сравнению с ЦС в диапазоне от -9 до + 12% (р˂0,05). Отклонение в 10% наблюдалось у 35/106 (33%) пациентов по уровню КР, и у 53/106 (50%) пациентов - по уровню ЦС. Показатели ЦС достоверно отличались у пациентов, достигших ККК - 6% (квартильний интервал от -2 до + 14%), и тех, кто не достиг ККК -3% (-9 до + 9%) (р˂0,05) . Разница в изменениях уровней КР у достигших ККК, и тех, что ее не достигли, имела такую же тенденцию, однако не достигала статистической значимости 0% (от -12 до + 17%) по сравнению с -5% (- 21 до + 8%) (р <0,05). У пациентов с прогрессивным повышением уровней ЦС значительно чаще регистрировалась ККК (в 47%), чем у тех, что имели стабильные значения ЦС (23%) (р˂0,05). В то же время, не отмечено существенной разницы в частоте наступления ККК между пациентами с ростом уровней КР (40%) и пациентами со стабильными уровнями КР (32%) (р <0,05). Начальные значения обоих маркеров (ЦС и КР) без наблюдения прироста в динамике  не показали корреляции с наступлением ККК (р> 0,05).

В зависимости от изменений уровней КР и ЦС, пациенты были разделены на четыре подгруппы: 1) - оба показателя без изменений, или снижены - 38 (36%) (КР-/ЦС-, контрольная группа) 2) – повышен только ЦС - 25 (24%) (КР-/ЦС+) 3) - повышен только КР - 15 (14%) (Кр +/ЦС-) 4) – повышены и ЦС и КР - 28 (26%) (КР +/ЦС +). В обоих случаях, когда рос ЦС (КР-/ЦС+ и КР+/ЦС+), наступление ККК наблюдалось значительно чаще, чем в контрольной группе (р˂0,05), тогда как группа с изолированным повышением КР имела результаты, подобные контрольной группе (р <0,05).

В нашем исследовании уровни КР и ЦС показали хорошую корреляцию в первый забор проб. Однако, корреляция между изменениями этих маркеров в динамике была значительно ниже. Изменения в уровнях ЦС в течение периода отбора проб были более тесно связанными между собой, чем у креатинина. ЦС продемонстрировал меньшую вариабельность с меньшим диапазоном интерквартильних изменений, и значительно большее количество пациентов с изменениями уровня ЦС на 10% и более.

Выводы. Анализ полученных данных показал, что цистатин С является ранним маркером развития гепаторенального синдрома у больных алкогольным циррозом печени и тесно коррелирует с наступлением конечной композитной точки (диализ смертность). Цистатин С является более точным и независимым индикатором почечной недостаточности у таких больных, чем креатинин. Перспективой дальнейших исследований является изучение вопроса, может ли своевременное определение уровней цистатина С привести к улучшению результатов лечения и краткосрочного выживания в данной категории больных.

Список литературы:

1.  Belcher J.M. Association of AKI with mortality and complications in hospitalized patients with cirrhosis / J.M. Belcher, G. Garcia-Tsao, A. Sanyal, et al. // Hepatology. – 2012. – Vol. 57, № 2. – Р. 753–762.
2. Bell M. Cystatin C is correlated with mortality in patients with and without acute kidney injury, / M. Bell, F. Granath, J. Mrtensson, E. Löfberg, A. Ekbom // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2009. – Vol. 24, № 10. – Р. 3096–3102.
3.  Cholongitas E. Different methods of serum creatinine measurement significantly affect MELD scores / E. Cholongitas, L. Marelli, A. Kerry et al. // Liver Transplantation. – 2007. – Vol. 13, № 4. – Р. 523–529.
4. Chung M.Y. Diagnostic value of cystatin C for predicting acute kidney injury in patients with liver cirrhosis / M.Y. Chung, D.W. Jun, S.A. Sung // The Korean Journal of Hepatology. – 2010. - Vol. 16, № 3. – Р. 301–307.
5. Davenport A. Difficulties in assessing renal function in patients with cirrhosis: potential impact on patient treatment / A. Davenport // Intensive Care Medicine. – 2011. - Vol. 37, № 6. – Р. 930–932.
6. Demirtaş S. Diagnostic value of serum cystatin C for evaluation of hepatorenal syndrome / S. Demirtaş, A. Bozbaş, A. Akbay, Y. Yavuz, // Clinica Chimica Acta. – 2001. - Vol. 311, № 2. – Р. 81–89.
7. Gerbes A.L. Evaluation of serum cystatin C concentration as a marker of renal function in patients with cirrhosis of the liver / A.L. Gerbes, V. Gülberg, M. Bilzer, M. Vogeser // Gut. – 2002. – Vol. 50, № 1. – Р. 106–110.
8. Kim Y.S. Cystatin C is a good predictor of hepatorenal syndrome and survival in patients with cirrhosis who have normal serum creatinine levels / Y.S. Kim, S.G. Kim et al. // Hepatogastroenterology. – 2012. - Vol. 59, № 116. – Р. 1168–1173.
9.  Kwon S.H. Subtle change of cystatin C, with or without acute kidney injury, associated with increased mortality in the intensive care unit / S.H. Kwon, J. Hyun, J.S. Jeon, H. Noh // Journal of Critical Care. – 2011. – Vol. 26, № 6. – Р. 566–571.
10.  Nejat M. Rapid detection of acute kidney injury by plasma cystatin C in the intensive care unit / M. Nejat, J.W. Pickering, R.J. Walker, Z.H. Endre // Nephrology Dialysis Transplantation. – 2010. – Vol. 25, № 10. – Р. 3283–3289.
11. Pöge U. Calculation of glomerular filtration rate based on Cystatin C in cirrhotic patients / U. Pöge, T. Gerhardt, B. Stoffel-Wagner, H.U. Klehr // Nephrology Dialysis Transplantation. – 2006. - Vol. 21, № 3. – Р. 660–664.
12. Soto K. Cystatin C as a marker of acute kidney injury in the emergency department / Soto K., Coelho S., Rodrigues B. et al. // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. – 2010. – Vol. 5, № 10. – Р. 1745–1754.
13. Ustundag Y. Analysis of glomerular filtration rate, serum cystatin C levels, and renal resistive index values in cirrhosis patients / Y. Ustundag, U. Samsar, S. Acikgoz et al. // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. – 2007. – Vol. 45, № 7. – Р. 890–894.
14.  Wong F. Working Party proposal for a revised classification system of renal dysfunction in patients with cirrhosis / F. Wong, M.K. Nadim, J.A. Kellum et al. // Gut. – 2011. - Vol. 60, № 5. – Р. 702–709.