ВЛИЯНИЕ АНТИЦИТОКИНОВОЙ ТЕРАПИИ НА ПОКАЗАТЕЛИ ЛЕТАЛЬНОСТИ ЖИВОТНЫХ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТРОМ ДЕСТРУКТИВНОМ ПАНКРЕАТИТЕ

Актуальность. В последние десятилетия наблюдается устойчивая тенденция к росту заболеваемости острым панкреатитом, что сопровождается увеличением доли его осложнённых форм в общей структуре ургентной хирургии. Особую клиническую значимость представляет острый деструктивный панкреатит (ОДП), характеризующийся массивным некрозом паренхимы поджелудочной железы и развитием полиорганной дисфункции. По данным эпидемиологических исследований, острый панкреатит составляет 10–16% всех случаев экстренной хирургической патологии [5, с. 78], при этом тяжелое течение с формированием осложнений диагностируется у 15–30% пациентов, сопровождаясь летальностью в пределах 30–90% [1, с. 68].

Ключевыми элементами успешного ведения больных с ОДП являются ранняя верификация диагноза и своевременное начало комплексной терапии. Применение многокомпонентного консервативного подхода позволяет достичь положительных клинических результатов у 85% пациентов с острыми формами заболевания [6, с. 209]. Современная терапевтическая стратегия включает назначение противовоспалительных препаратов, проведение инфузионной поддержки, использование ингибиторов желудочной секреции, прокинетических средств, антибактериальной терапии, а также ингибиторов протеолиза.

Интенсивная терапия при ОДП направлена на уменьшение количества инфекционно-септических осложнений, способствование отграничению некротических очагов, минимизацию риска развития полиорганной недостаточности и снижение общей летальности [3, с. 478]. Несмотря на достигнутые успехи в лечении, ОДП остается заболеванием с высоким уровнем смертности, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований, направленных на оптимизацию терапевтических алгоритмов и поиск новых эффективных методов лечения.

Современные представления о механизмах воспаления акцентируют внимание на критической роли ядерного фактора κB (NF-κB), активация которого инициирует активную продукцию провоспалительных медиаторов, среди которых ключевое значение придается фактору некроза опухолей-α (TNF-α), интерлейкину-1β (IL-1β) и интерлейкину-6 (IL-6). Следует отметить, что IL-6 обладает определёнными преимуществами по сравнению с другими цитокинами: его растворимая форма не выполняет функции собственного антагониста, в отличие от TNF-α и IL-1β, чья активность может быть ограничена аутоингибированием. Более того, имеются данные о способности TNF-α и IL-1β потенцировать биологические эффекты IL-6 [2, с. 937; 10, с. 8].

При изучении развития ОДП тяжелой степени тяжести IL-6, а также индуцируемый им С-реактивный белок, продемонстрировали наибольшую специфичность в качестве биомаркеров, что было подтверждено серией экспериментальных и клинических исследований [4, с. 27]. Показано, что IL-6 принимает участие в широком спектре патологических процессов, включая инфекционные, воспалительные, нейроэндокринные, сосудистые и онкологические заболевания [8, с. 450]. Данный цитокин представляет собой центральную молекулу семейства IL-6, в которое также входят девять других структурно и функционально родственных медиаторов [7, с. 127].

На сегодняшний день терапевтическая блокада сигнального пути IL-6 осуществляется за счёт воздействия на различные его компоненты: непосредственно на сам цитокин, его рецепторы (IL-6R и gp130), а также на нижележащие сигнальные каскады, включая JAK и STAT3 [9, с. 10]. Соответственно, имеется перспектива ингибирования данного каскада реакций при ОДП.

Тоцилизумаб — препарат, представляющий собой моноклональное антитело к рецепторам IL-6, который успешно применяется в ревматологической и дерматологической практике, а в последние годы доказана его эффективность и при COVID-19 [11, с. 1973]. Таким образом, основываясь на патогенезе ОДП есть перспектива его применения в комплексной коррекции данного заболевания.

Материал и методы. Эксперимент был осуществлён на 54 крысах линии «Вистар», которым моделировался ОДП путем выполнения лапаротомии и введения в ткань поджелудочной железы 0,3 мл 10% раствора додецилсульфата натрия. Животные были распределены на следующие группы по 18 особей: группа №1 получала стандартную консервативную терапию в течение трёх суток, в то время как в группах №2 и №3 дополнительно однократно внутрибрюшинно вводился тоцилизумаб через 6 часов после оперативного вмешательства в дозировках 4 мг/кг и 8 мг/кг соответственно.

В послеоперационном периоде была проведена оценка показателей летальности на контрольные временные интервалы (спустя 24, 96 и 192 часа) с последующей статистической обработкой данных.

Результаты. После моделирования ОДП и проведенного лечения животных в вышеперечисленных группах определены следующие уровни летальности, которые представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Сравнение показателей летальности среди групп леченных животных на контрольные временные интервалы

Примечание: n – всего животных в группе; N – абсолютная частота; p – относительная частота (в %); гр.1 – группа №1, гр.2 – группа №2, гр.3 – группа №3; * – p<0,05; «—» – статистически значимые различия между группами не выявлены.

У крыс группы №1, где проводилась стандартная терапия панкреатита, летальность была равна 22,22%. Из них 2 крысы погибли на 5 сутки, а на 6 сутки – еще 2 особи. В то же время в группах №2 и №3, которым в дополнение к стандартному лечению вводился тоцилизумаб, погибших животных не оказалось, и, как следствие, летальность составила 0% на каждый из временных интервалов. При этом отмечается статистически значимое снижение летальности в группах №2 и №3 на промежутке 192 часа (p<0,05).

Заключение. Основываясь на уровнях летальности в анализируемых группах видно, что часть животных, которая получала только стандартное лечение, погибла. В свою очередь, группы крыс, где дополнительно применялся тоцилизумаб, характеризуются абсолютной выживаемостью, причем с наличием статистически достоверной разницы на одном из временных промежутков (192 часа). Полученные показатели летальности свидетельствуют о положительном эффекте тоцилизумаба при комплексной коррекции экспериментального ОДП.

Список литературы:

1. Галимзянов Ф.В., Прудков М.И., Шаповалова О.П. Инфицированные формы тяжелого острого панкреатита, выбор хирургической тактики // Вестник уральской медицинской академической науки. – 2009. – № 3. – С. 67-70.
2. Интерлейкин-6 – от молекулярных механизмов передачи сигнала к физиологическим функциям и терапевтическим мишеням / М. С. Друцкая, М. А. Носенко, К. С. Н. Атретханы [и др.] // Молекулярная биология. – 2015. – Т. 49, № 6. – С. 937.
3. Паршиков, В. В. Острый панкреатит: современные подходы к консервативному лечению / В. В. Паршиков, В. Г. Фирсова // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. – 2012. – Т. 5, № 2. – С. 478-485.
4. Роль полиморфизмов генов цитокинов в развитии острого панкреатита: анализ межгенных и генно-средовых взаимодействий / Т. А. Самгина, Г. А. Животова, П. М. Назаренко, А. В. Полоников // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2017. – Т. 27, №3. – С. 27-33.
5. Скутова, В. А. Острый панкреатит: Актуальные вопросы диагностики и комплексного лечения / В. А. Скутова, А. И. Данилов, Ж. А. Феоктистова // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2016. – Т. 15, № 2. – С. 78-84.
6. Стяжкина, С. Н. Современные методы диагностики острого панкреатита / С. Н. Стяжкина, А. И. Галяутдинова, Д. Р. Маннанова // Modern Science. – 2020. – № 9-2. – С. 208-215.
7. Hirano, T. IL-6 in inflammation, autoimmunity and cancer / T. Hirano // Int Immunol. – 2021. – Vol. 33, №3. – P. 127-148.
8. Hunter, C.A. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease / C. A. Hunter, S. A. Jones // Nat Immunol. – 2015. – Vol. 16, №5. – P. 448-457.
9. Jones, B. E. Buckner JH. IL-6: a cytokine at the crossroads of autoimmunity / B. E. Jones, M. D. Maerz // Curr Opin Immunol. – 2018. – Vol. 55. – P. 9-14.
10. Tanaka, T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease / T. Tanaka, M. Narazaki, T. Kishimoto // Cold Spring Harb Perspect Biol. – 2014. – Vol. 6, №10. – P. 1-16.
11. Tocilizumab (Actemra) / M. Sheppard, F. Laskou, P. P. Stapleton [et al.] // Hum Vaccin Immunother. – 2017. – Vol. 13. – P. 1972–1988.