ЭКСТРУЗИЯ МЕЗОПОРИСТЫХ НОСИТЕЛЕЙ НА ОСНОВЕ КРЕМНЕЗЕМА И АЛЮМОСИЛИКАТА МАГНИЯ

EXTRUSION MESOPOROUS CARRIERS BASED ON SILICON AND MAGNESIUM ALUMINOSILICATE

Andrey Filatov

Technologist AMEDART LLC,

Russia, Moscow

Sergey Zolotov

R&D Director AMEDART LLC,

Russia, Moscow

Igor Dain

Chief technologist AMEDART LLC, PhD in Chemistry,

Russia, Moscow

Alexander Cheremisin

Technologist AMEDART LLC,

Russia, Moscow

АННОТАЦИЯ

Целью данной работы было изучение поведения мезопористых носителей на основе кремнезема и алюмосиликата магния при использовании в разработке рецептур малорастворимых субстанций методом экструзии горячего расплава. Изученные мезопористые носители могут использоваться для повышения растворимости препаратов БКС  класса II и IV группы. Основываясь на данных сканирующей электронной микроскопии был сделан вывод о том, что исследуемые вещества подвергаются деструкции с последующим уменьшением среднего размера частиц.

ABSTRACT

The aim of this work was to study the behavior of mesoporous carriers based on silica and magnesium aluminosilicate when used in the development of formulations in the poorly soluble substances by hot melt extrusion. The studied mesoporous carriers can be used to increase the solubility of BCS drugs of class II and IV groups. Based on the data of scanning electron microscopy, it was concluded that the investigated substances undergo destruction with a subsequent decrease in the average particle size.

Ключевые слова: мезопористый диоксид кремния, алюмосиликат магния, Экструзия горячего расплава.

Keywords: mesoporous silicon dioxide, magnesium aluminum silicate, hot melt extrusion.

Введение: Мезопористые сорбенты являются отличными носителями для расплавов активных фармацевтических ингредиентов в полимерных матрицах. Такие рецептуры получают методом экструзии горячего расплава на соответствующем оборудовании – экструдерах [2, с.153-154]. На сегодняшний день метод экструзии горячего расплава превратился в новую технологию обработки при разработке молекулярных дисперсий активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) в различных полимерных и/или липидных матрицах, что привело к тому, что этот метод продемонстрировал контролируемую по времени, модифицированную, расширенную и таргетную доставку лекарств [1, с.213].

Для оценки возможности использования изучаемых мезопористых носителей в методе экструзии горячего рсплава для получения ТДС с последующим введением в состав рецептуры таблеток с модифицированным высвобождением была проведена серия опытов по экструзии сорбентов с последующим анализом методом сканирующей электронной микроскопии.

Материалы и методы: Все образцы мезопористого коллоидного диоксида кремния Syloid XDP 3150 (Syl3150), FujiSil (FSL), Aeroperl 300 (APL) были получены в виде образцов от WR Grace & Co.-Conn (Колумбия, MR, США), Fuji Chemical Industry Co., Ltd. (Тояма, Япония) и Evonik Industries AG (Эссен, Германия) соответственно. Образец алюмометасиликата магния марки Neusilin US2 (NeuUS2) был получен в виде образца от Fuji Chemical Industry Co., Ltd. (Тояма, Япония).

Сканирующую электронную микроскопию проводили следующим образом. Образцы порошка наносили на двустороннюю углеродную ленту (SPI Supplies, США), прикрепленную к алюминиевому столу. Далее на образцы наносили золото (толщина слоя 5 нм) с использованием Sputter Coater SPI-MODULE (SPI Supplies, США). Анализ образцов проводили на двухлучевом растровом электронном микроскопе Quanta 200 3D (FEI Company, США) в режиме высокого вакуума при ускоряющем напряжении 10 кВ.

Экструзию горячего расплава (HME) проводили в двухшнековом экструдере Pharma 11 (Thermo Fisher Scientific, Германия). Аппарат был снабжен шнеком диаметром 11 мм. Экструзию проводили при постоянной скорости подачи порошка 500 г / ч при максимальной температуре цилиндра 105 ◦C. Конфигурация шнека состояла из десяти стандартных транспортирующих элементов с шагом спирали 1 L / D, одного распределительного подающего шнека 1 L / D, восемнадцати транспортирующих элементов 1 L / D, семи месильных элементов 0,25 L / D, расположенных под углом 60 °, четыре 1 L / D транспортирующих элемента, один транспортирующий элемент с коротким шагом 0,5 L / D, два транспортирующих элемента с большим шагом 2 L / D. Температура первой секции экструдера составляла от 15 до 25 ◦C с водяным охлаждением, остальных секций - 105 ◦C, частота вращения шнека 150 об / мин, крутящий момент 7 Нм. [3, с.3-4].

Результаты и обсуждение: Проведя экструзию выбранных сорбентов было обнаружено, что вне зависимости от размера, формы частиц и термической устойчивости, а также химического состава, выбранные сорбенты подвергаются деструкции. На основе данных сканирующей электронной микроскопии можно сделать вывод о том, что выбранные 4 сорбента непригодны для получения твердых дисперсных систем методом экструзии горячего расплава с последующей разработкой твердых лекарственных форм с модифицированным высвобождением. Изменение среднего размера частиц сорбентов представлено в таблице 1:

Таблица 1.

Данные средних размеров частиц сорбентов (мкм).

Оценка поверхности сорбентов была выполнена с помощью сканирующей электронной микроскопии (СЭМ). Результаты СЭМ показаны на Рисунках 1 и 2:

Рисунок 1. Данные СЭМ носителей (A, B – Syl3150 до и после экструзии соотв. C, D – APL до и после экструзии соотв.)

Рисунок 2. Данные СЭМ носителей (E, F – Fsl до и после экструзии соотв. G, H – NeuUS2 до и после экструзии соотв.)

Выводы: Использование выбранных сорбентов в производстве твердых лекарственных форм с модифицированным высвобождением методом экструзии горячего расплава невозможно из-за их деструкции во время процесса, что может повлечь за собой проблемы с сохранением аморфного состояния активной фармацевтической субстанции и нарушением технологических параметров получаемого порошка. Кроме того, из-за изменения формы частиц, изменяется их удельная площадь поверхности и сорбционные свойства, что мешает предсказывать результаты технологических операций.

Список литературы:

1. Ghebre-Sellassie I. et al. (ed.). Pharmaceutical extrusion technology. – CRC Press, 2018, P. 213.
2. McGinity, J.W., Koleng, J.J., 1997. Preparation and evaluation of rapid-release granules using a novel hot-melt extrusion technique. In: Pharmaceutical Technology Conference. Pharmaceutical Technology, P. 153–154.
3. Zolotov S. A. et al. Development of novel darunavir amorphous solid dispersions with mesoporous carriers //European Journal of Pharmaceutical Sciences.  2021. Vol. 159. P.3-4.