ФАРМАКОКИНЕТИКА  ПЕНИЦИЛЛИНА  В  СЫВОРОТКЕ  КРОВИ  У  БЕРЕМЕННЫХ  И  НЕБЕРЕМЕННЫХ  ЖЕНЩИН,  БОЛЬНЫХ  СИФИЛИСОМ

Чеботарев  Вячеслав  Владимирович

профессор,  д-р  мед.  наук,  заведующий  кафедрой  дерматовенерологии  и  косметологии  с  курсом  ДПО  Ставропольского  государственного  медицинского  университета,  РФ,  г.  Ставрополь

E-mail:  stgmakvd@mail.ru

Чеботарева  Наталья  Вячеславовна

д-р  мед.  наук,  профессор  кафедры  дерматовенерологии  Российского  университета  дружбы  народов,  РФ,  г.  Москва

E-mail:  nchvg@mail.ru

Асхаков  Марат  Солтанович

канд.  мед.  наук,  ассистент  кафедры  дерматовенерологии  и  косметологии  с  курсом  ДПО  Ставропольского  государственного  медицинского  университета,  РФ,  г.  Ставрополь

E-mail: 

THE  PHARMACOKINETICS  OF  BENZYLPENICILLINUM  NATRICUM  IN  THE  BLOOD  SERUM  OF  PREGNANT  AND  NON-PREGNANT  WOMEN  WITH  SYPHILIS

Chebotarev  Vyacheslav

professor,  doctor  of  Medical  Sciences,  the  Head  of  Dermatovenereology  and  Cosmetology  Department  of  Stavropol  State  Medical  University,  Russia,  Stavropol

Chebotareva  Natalya

doctor  of  Medical  Sciences,  Professor  of  Dermatovenereology  Department  of  People's  Friendship  University  of  Russia,  Russia,  Moscow

Askhakov  Marat

dandidate  of  Medical  Sciences,  Assistant  of  Dermatovenereology  and  Cosmetology  Department  of  Stavropol  State  Medical  University,  Russia,  Stavropol

АННОТАЦИЯ

Целью  исследования  было  изучение  фармакокинетики  натриевой  соли  бензилпенициллина  в  сыворотке  крови  у  небеременных,  больных  сифилисом,  и  у  беременных  в  первый  и  второй  периоды  гестации.  Всего  под  наблюдением  находилось  40  женщин.  Установлены  микробиологическим  методом  необходимые  концентрации  препарата,  позволяющие  эффективно  лечить  беременных,  предотвращая  инфицирование  плода  или  внутриутробное  его  лечение  при  возникновении  инфицирования.

ABSTRACT

The  aim  of  the  research  was  to  study  the  pharmacokinetics  of  Benzylpenicillinum  natricum  in  the  blood  serum  of  non-pregnant  patients  with  syphilis  and  pregnant  women  in  the  first  and  second  periods  of  gestation.  There  were  40  women  under  observation.  The  required  concentration  of  the  drug  was  established  by  microbiological  method  to  effectively  treat  pregnant  women,  preventing  infection  of  the  fetus  or  the  fetal  treatment  in  case  of  infection. 

Ключевые  слова:  сифилис;  беременность;  гестация;  фармакокинетика  пенициллина;  сыворотка  крови.

Keywords:  syphilis;  pregnancy;  gestate;  pharmacokinetics  of  penicillin;  blood  serum.

Эпидемия  сифилиса  в  России,  начавшаяся  в  1991  году  достигла  апогея  в  1998  году:  показатель  заболеваемости  на  100  тыс.  населения  вырос  с  7,2  до  277,8  [3,  с.  314].  Удельный  вес  беременных,  больных  сифилисом  составил  8—12  %  в  общей  структуре.

В  1999  году  вышли  «Методические  рекомендации»,  в  которых  разовая  доза  натриевой  соли  бензилпенициллина  400  тыс.  ЕД,  вводимая  каждые  3  часа  в  сутки  с  целью  специфического  лечения  больных  сифилисом,  заменена  на  1  млн.  ЕД,  вводимого  внутримышечно  каждые  6  часов  [2,  с.  1].  Фармакокинетических  исследований,  обосновывающих  именно  такую  дозу  не  проводилось.

Цель  исследования:  изучить  фармакокинетику  натриевой  соли  бензилпенициллина  в  сыворотке  крови  у  небеременных,  больных  сифилисом,  и  у  беременных  в  первый  и  второй  периоды  гестации.

Материалы  и  методы.  Под  наблюдением  находилось  всего  40  женщин:  10  женщин  со  сроком  от  4  до  19  недель  беременности,  10  —  со  сроком  гестации  от  20  до  39  недель  и  20  небеременных  женщин.

Показатели  концентрации  пенициллина  в  сыворотке  крови  изучали  через  15—30—45—60—180—360  минут  после  внутримышечного  введения  натриевой  соли  бензилпенициллина  в  дозе  1  млн.  ЕД,  разведенной  в  3  мл  изотонического  раствора  натрия  хлорида.

Использовали  микробиологический  метод  определения  концентрации  пенициллина.  Рассчитывали  превышение  минимальной  подавляющей  концентрации  (МПК  —  0,018  мкг/мл)  пенициллина  по  отношению  к  T.  pallidum.  Превышение  МПК  в  зависимости  от  стадии  сифилиса  должно  быть  в  пределах  5—20  мкг/мл  [1,  с.  30].  Математическую  обработку  осуществляли  на  персональном  компьютере  с  помощью  пакета  статистических  программ  Exel  2007,  Statistica  for  Windows  5.0.  Использовали  параметрический  и  непараметрический  анализы.

Результаты  исследования.  В  таблице  1  представлены  средние  показатели  концентрации  пенициллина  в  сыворотке  крови  у  небеременных  женщин,  больных  сифилисом,  и  у  беременных  в  первой  половине  гестации. 

Таблица  1.

Средние  показатели  концентрации  пенициллина  (мкг/мл)  в  сыворотке  крови  у  небеременных  женщин  и  у  женщин  в  сроках  4—19  недель  беременности  после  инъекции  1  млн.  ЕД  бензилпенициллина

Примечание:  t,  p_t  —  параметрический  анализ;  U,  p_u  —  непараметрический  анализ

Как  следует  из  таблицы,  показатель  концентрации  пенициллина  во  все  указанные  промежутки  времени  был  выше  у  небеременных  женщин.  Максимальные  показатели  концентрации  достигались  на  30  минуте  после  инъекции,  превышая  МПК  для  T.  pallidum  у  небеременных  в  538,9  раза,  у  беременных  сроком  от  4  до  19  недель  —  в  493,3  раза.  В  дальнейшем  наступало  постепенное  снижение  концентрации  пенициллина  к  первому  часу  и  резкое  его  снижение  между  третьим  и  шестым  часом. 

Тем  не  менее,  перед  очередной  инъекцией  МПК  для  T.  pallidum  превышала  необходимую  в  33,3  раза  у  небеременных  и  в  16,1  раза  у  беременных  сроком  4—19  недель,  что  достаточно  для  полноценной  специфической  терапии.

В  таблице  2  отражены  средние  показатели  концентрации  пенициллина  в  сыворотке  крови  у  беременных  в  первой  и  во  второй  половине  гестации. 

Интересно,  что  показатели  в  течение  всего  периода  исследования  были  выше  у  женщин  во  второй  половине  беременности  в  сравнении  с  первой. 

Таблица  2.

Средние  показатели  концентрации  пенициллина  (мкг/мл)  в  сыворотке  крови  беременных  со  сроком  4—19  недель  и  20—39  недель  после  в/м  инъекции  1  млн.  ЕД  бензилпенициллина

Примечание:  t,  p_t  —  параметрический  анализ;  U,  p_u  —  непараметрический  анализ

Максимальная  концентрация  пенициллина  на  30-й  минуте  превышала  МПК  для  T.  pallidum  в  первой  половине  гестации  в  493,3  раза,  во  второй  —  в  538,9  раза.  Перед  очередной  инъекцией  бензилпенициллина  —  в  16,1  и  20  раз  соответственно,  что  достаточно  для  эффективной  терапии.

  Высокие  концентрации  пенициллина  важны  именно  во  второй  половине  беременности,  когда  создаются  условия  для  инфицирования  плода.  Указанные  исследования  имеют  принципиальное  значение,  ибо  свидетельствуют  о  том,  что  в  период  беременности  у  женщин,  в  силу  определенных  физиологических  особенностей,  изменяется  фармакокинетика  пенициллина,  особенно  в  сроки  от  20  до  39  недель.

В  таблице  3  представлены  средние  показатели  концентрации  пенициллина  в  сыворотке  крови  у  небеременных  и  беременных  со  сроком  20—39  недель. 

  Таблица  3.

Средние  показатели  концентрации  пенициллина  (мкг/мл)  в  сыворотке  крови  у  небеременных  женщин  и  у  женщин  в  сроках  20—39  недель  беременности  после  инъекции  1  млн.  ЕД  бензилпенициллина

Примечание:  t,  p_t  —  параметрический  анализ;  U,  p_u  —  непараметрический  анализ

Как  следует  из  таблицы,  максимальная  концентрация  пенициллина  наступала  в  обеих  группах  на  30-й  минуте,  но  была  выше  во  второй  половине  беременности,  сохраняясь  высокой  до  первого  часа  включительно.  К  третьему  и  шестому  часу  показатели  концентрации  пенициллина  стали  у  беременных  ниже,  чем  у  небеременных.  Тем  не  менее,  они  были  достаточными  для  полноценной  терапии:  превышение  МПК  в  20  и  33,3  раза  соответственно.

Итак,  пиковые  концентрации  пенициллина  в  сыворотке  крови  наступали  во  всех  группах  больных  сифилисом  через  30  минут  после  инъекции  1  млн.  ЕД  натриевой  соли  бензилпенициллина.

Превышение  МПК  по  отношению  к  T.  pallidum  наиболее  высоким  оказалось  у  беременных  со  сроком  от  20  до  39  недель  (в  587,2  раза),  несколько  ниже  было  у  небеременных  (в  538,9  раза)  и  у  беременных  со  сроком  от  4  до  19  недель  (в  493,3  раза).

Перед  очередным  введением  пенициллина  (через  6  часов)  его  концентрация  превышала  МПК  у  небеременных  в  33,3  раза,  во  второй  половине  гестации  —  в  20  раз,  в  первой  —  в  16,1  раза,  что  достаточно  для  проведения  полноценной  специфической  терапии.

Заключение.  Проведенные  фармакокинетические  исследования  показали,  что  схема  лечения  натриевой  солью  бензилпенициллина  в  дозе  1  млн.  ЕД  в/м  создает  через  30  минут  высокие  пиковые  концентрации  пенициллина  в  сотни  раз  превышающие  МПК  для  T.  pallidum,  обеспечивая  его  проникновение  в  клетки,  ткани,  амниотическую  жидкость,  в  которых  находится  возбудитель  сифилиса.  Перед  очередным  введением  натриевой  соли  бензилпенициллина  минимальная  концентрация  пенициллина  в  сыворотке  крови  также  остается  достаточной  для  санации  организма  от  T.  pallidum.  Натриевая  соль  бензилпенициллина  —  «золотой  стандарт»  лечения  как  беременных,  больных  сифилисом,  так  и  небеременных.  Установленная  нами  у  беременных  во  второй  половине  гестации  наиболее  высокая  пиковая  концентрация  пенициллина  в  сравнении  с  двумя  другими  группами  гарантирует  санацию  плода. 

Список  литературы:

1. Беднова  В.Н.,  Наволоцкая  Т.И.,  Милонова  Т.И.  Фармакокинетика  пенициллина  в  эксперименте  при  изучении  солей  бензилпенициллина  и  бициллинов,  вводимых  изолированно  и  в  сочетании  с  химотрипсином  и  лазиксом  //  Вестник  дерматол.  и  венерол.,  —  1991.  —  №  6.  —  С.  26—31.
2. Лечение  и  профилактика  сифилиса:  Методические  указания  от  28.12.1998.  №  98/273.  М.,  1999.  —  2  с.
3. Чеботарев  В.В.  Сифилис.  Ставрополь:  Изд-во  «Седьмое  небо»,  2012.  —  446  с.