ВОЗРАСТНАЯ  ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ  МОРФОЛОГИЯ  ПИНЕАЛЬНОЙ  ЖЕЛЕЗЫ

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук,  РФ,  г.  Тверь

E-mail: 

THE  EGE-RELATED  FUNCTIONAL  MORPHOLOGY  OF  THE  PINEAL  GLAND

Volkov  Vladimir

candidate  of  medical  sciences,  Russia,  Tver

АННОТАЦИЯ

Изучение  возрастной  функциональной  морфологии  пинеальной  железы,  проведённое  с  помощью  морфометрического  метода  исследования,  наглядно  показывает  наличие  выраженной  динамики  её  морфофункционального  состояния,  ассоциированной  с  возрастом  и  отражающей  снижение  уровня  функциональной  активности  эпифиза,  носящее  адаптивный  характер  и  направленное  на  коррекцию  изменений,  развивающихся  в  стареющем  организме.

ABSTRACT

A  studying  of  the  age  functional  morphology  of  the  pineal  gland  carried  out  by  means  of  a  morphometric  method  of  research  demonstrates  the  existence  of  expressed  dynamics  of  a  morphofunctional  condition  associated  with  age  and  reflecting  а  decrease  in  the  level  of  a  functional  activity  of  epiphysis  having  the  adaptive  character  and  directed  on  a  correction  of  the  changes  developing  in  a  growing  old  organism.

Ключевые  слова:   пинеальная  железа;  функциональная  морфология;  возрастные  изменения;  морфометрическое  исследование.

Keywords:   pineal  gland;  functional  morphology;  age-related  changes;  morphometric  research.

Эпифиз  (шишковидная  или  пинеальная  железа,  шишковидное  тело,  верхний  мозговой  придаток)  —  наименее  изученная  железа  внутренней  секреции  [2,  22,  26,  35,  36,  38,  42,  45,  59].

Шишковидное  тело  —  это  небольшое  овальное  образование,  относящееся  к  промежуточному  мозгу  и  располагающееся  между  передними  буграми  четверохолмия  над  третьим  мозговым  желудочком.  Форма  эпифиза  чаще  овоидная,  реже  шаровидная  или  коническая.  Масса  его  у  взрослого  человека  не  превышает  0,2  г,  длина  —  15  мм  [29,  36,  46]. 

Снаружи  пинеальная  железа  покрыта  мягкой  мозговой  оболочкой,  формирующей  капсулу,  от  которой  в  толщу  органа  отходят  трабекулы,  содержащие  кровеносные  сосуды  и  постганглионарные  симпатические  волокна.  Капсула  и  трабекулы,  разделяющие  паренхиму  эпифиза  на  дольки,  построены  из  рыхлой  волокнистой  соединительной  ткани  и  образуют  строму  железы  [29,  36,  44]. 

Паренхима  эпифиза  имеет  синцитиальное  строение  и  образована,  главным  образом,  двумя  видами  клеток  —  пинеалоцитами  и  глиоцитами  [29,  36,  44,  46].  Пинеалоциты  имеют  большое  овальное  пузыревидное  ядро  с  крупными  ядрышками.  От  клеточного  тела  отходят  длинные  отростки,  ветвящиеся  наподобие  дендритов,  которые  переплетаются  с  отростками  глиальных  клеток  и,  булавовидно  расширяясь,  направляются  к  кровеносным  капиллярам  и  контактируют  с  ними  [29,  36,  44].  Глиальные  элементы  эпифиза  представлены,  в  основном,  астроцитами  [36].

Различают  пинеалоциты  светлые,  характеризующеся  бледной  гомогенной  цитоплазмой,  и  тёмные,  которые  имеют  меньший  размер  и  содержат  в  цитоплазме  ацидофильные  (иногда  базофильные)  включения  [23,  29,  36,  43,  45].  Обе  названные  формы  являются  не  самостоятельными  клеточными  разновидностями,  а  представляют  собой  клетки,  находящиеся  в  различных  функциональных  состояниях  [28,  29,  36].  Считается,  что  функционально  более  активными  являются  светлые  клетки  [23,  28,  37].  Высказывается  также  предположение,  что  тёмные  пинеалоциты  представляют  собой  некий  «потенциал»  («запас»)  и  со  временем  или  в  связи  с  потребностями  организма  переходят  в  функционально  активное  состояние,  замещая  деградирующие  в  силу  длительной  гиперфункции  светлые  клетки  [28]. 

Эпифиз  занимает  одно  из  центральных  мест  в  эндокринной  регуляции  жизнедеятельности  индивида  [23,  26,  28,  36,  59].  Он  играет  ведущую  роль  в  осуществлении  приспособительных  реакций  организма  к  изменяющимся  условиям  внешней  среды,  в  частности,  устанавливает  широкий  спектр  связей  с  периферическими  эндокринными  железами  в  процессе  формирования  четкого  суточного  и  сезонного  периодизма  физиологических  функций  [15,  21,  23,  24,  28,  32,  36—38,  46,  59].

Эпифиз  регулирует  гормонопоэз  в  гипоталамо-гипофизарной  системе,  модулирует  функциональную  активность  щитовидной  железы,  надпочечников,  гонад,  панкреатических  островков,  паращитовидных  желёз,  а  также  иммунной  системы  [7,  8,  15,  23,  28,  36,  47,  59,  61],  угнетает  биоэлектрическую  активность  мозга  и  нервно-психическую  деятельность  [5,  36,  46]. 

Пинеальная  железа  вносит  весомый  вклад  в  осуществление  стресс-организующих  и  стресс-лимитирующих  механизмов,  вовлекаясь  в  формирование  множественных  адаптационных  ответов  организма  на  стрессорное  воздействие  [4,  24,  28,  32,  35,  37]. 

Разнообразные  модулирующие  влияния  на  железы  внутренней  секреции  и  другие  системы  организма  эпифиз  осуществляет  посредством  выделяемых  им  гормонов  индольной  (серотонин  и  мелатонин)  и  пептидной  природы  [13,  28,  59]. 

Ведущим  гормоном  эпифиза,  играющим  ключевую  роль  межклеточного  нейроэндокринного  регулятора  и  координатора  многочисленных  сложных  и  взаимосвязанных  биологических  процессов  и  влияющим  на  хронозависимое  функционирование  различных  органов  и  систем,  является  мелатонин  [5,  14,  26,  40,  60].  Этот  гормон  обеспечивает  приспособление  эндогенных  биоритмов  к  постоянно  меняющимся  условиям  внешней  среды  [2,  15,  26,  46],  позволяя  эпифизу  выполнять  в  организме  функцию  своего  рода  инерционного  механизма,  предупреждающего  срывы  адаптации  к  разнообразным  экзогенным  воздействиям  [5,  6].

В  эпифизе  из  аминокислоты  триптофана,  поступающей  в  организм  с  пищей,  синтезируется  серотонин,  затем  преобразующийся  с  помощью  ферментов  в  мелатонин,  который  не  накапливается  в  железе,  а  немедленно  выбрасывается  в  кровь  и,  в  значительно  меньшем  количестве,  в  спинномозговую  жидкость  [5,  14,  26,  59].  Причём  серотонин  секретируется  исключительно  в  светлое  время  суток,  а  мелатонин  —  ночью  [5,  26,  40,  44,  46,  49,  59].

Мелатонин  участвует  в  регуляции  многих  важных  физиологических  процессов,  таких,  как  созревание  и  развитие  половых  органов,  регуляция  менструального  цикла,  старение  репродуктивной  системы.  Он  усиливает  поглощение  глюкозы  и  депонирование  гликогена  в  тканях,  увеличивает  концентрацию  АТФ  и  креатинфосфата,  стимулирует  пролиферацию  и  дифференцировку  клеток,  предупреждает  развитие  метаболического  синдрома,  а  также  обладает  сильными  антиоксидантными,  иммунномодулирующими,  адаптогенными,  анксиолитическими,  антидепрессивными,  онкостатическими,  антиапоптотическими,  геропротекторными  свойствами  [2,  3,  5,  13—15,  26,  27,  32,  36,  39,  46,  47,  54—59].  Описано  также  регуляторное  влияние  мелатонина  на  сердечнососудистую  систему  [31,  41,  48].

В  эпифизе  обнаружены  также  пептидные  гормоны  и  биогенные  амины,  что  позволяет  отнести  пинеалоциты  к  клеткам  АПУД-системы  [27,  32,  33,  36].

Максимальная  секреция  мелатонина  отмечена  в  детском  возрасте.  В  11—14  лет  наблюдается  снижение  продукции  эпифизарного  мелатонина,  что  «запускает»  гормональные  механизмы  полового  созревания,  а  затем  начинается  ранняя  инволюция  шишковидного  тела  [38].  У  40—45-летних  людей  в  плазме  крови  содержится  лишь  половина  того  количества  мелатонина,  которое  определяется  в  юношеском  возрасте.  У  пожилых  лиц  не  только  падает  секреция  этого  гормона,  но  также  меняется  и  кривая  его  выработки  [5,  9,  43,  46]. 

В  настоящее  время  недостаточно  достоверных  и  точных  сведений  о  морфологической  индивидуальной  изменчивости  эпифиза  при  старении  [2,  38,  40].  Одни  исследователи  считают,  что  с  возрастом  в  пинеальной  железе  отмечаются  грубые  морфологические  изменения  [5].  Другие  авторы  указывают,  что  возрастные  изменения  в  эпифизе  имеют  более  функциональный,  чем  органический  характер  [17,  40,  41].

В  общих  чертах  различают  три  возрастных  типа  нормального  гистологического  строения  пинеальной  железы,  характерные,  соответственно,  для  раннего  детского,  среднего  и  пожилого  возраста:  1)  целлюлярный,  2)  трабекулярный  и  3)  альвеолярный  [27,  30,  41].

Считается,  что  основные  возрастные  изменения  пинеалоцитов  характеризуются  увеличением  поверхности  их  ядер,  что  усиливает  контакт  с  цитоплазмой,  необходимый  для  поддержания  нормального  процесса  синтеза  белка  [27,  30].  При  этом  наблюдается  тенденция  к  снижению  общего  числа  пинеалоцитов,  разрастание  стромы,  увеличение  количества  кальциевых  конкреций  в  виде  «слоистых  шариков»  мозгового  песка  [13,  27,  30,  36,  38,  40,  42,  51,  53,  60].

  Учитывая  противоречивость  мнений  относительно  функциональной  морфологии  пинеальной  железы  в  позднем  онтогенезе,  представляется  актуальным  дальнейшее  изучение  её  возрастных  изменений  [38].  В  этом  аспекте  бесспорный  теоретический  интерес  и  существенное  практическое  значение  имеет  применение  морфометрического  метода  исследования,  который  позволяет  объективизировать  полученные  результаты  [1,  19]  и  отвечает  требованиям  современной  доказательной  медицины  [16,  20]. 

Этот  подход  оправдан  по  двум  причинам.  Во-первых,  пока  исследования  морфофункционального  состояния  эпифиза,  в  том  числе,  в  возрастном  аспекте,  носят  в  подавляющем  большинстве  описательный  характер.  Во-вторых,  до  настоящего  времени  и  сами  морфометрические  критерии  оценки  уровня  функциональной  активности  пинеальной  железы  чётко  не  разработаны  [36].

Поэтому  целью  проведённого  исследования  явилось  изучение  функциональной  морфологии  эпифиза,  ассоциированной  с  возрастом,  с  помощью  предложенных  оригинальных  морфометрических  и  количественных  критериев,  характеризующих  так  называемую  «условную  норму»  (УН).  Это  необходимо  для  установления  «точки  отсчёта»  в  последующем  сравнительном  изучении  морфофункционального  состояния  шишковидной  железы  в  патологических  условиях  существования  организма. 

Материал  и  методы

Изучены  эпифизы  48  больных  в  возрасте  от  17  до  72  лет  (мужчин  —  25,  женщин  —  23),  умерших  в  общесоматическом  стационаре  от  различных  остро  развившихся  заболеваний  и  при  жизни  не  страдавших  нарушениями  обмена  и  эндокринной  патологией,  что  верифицировано  на  аутопсии. 

Материал  разделён  на  следующие  возрастные  группы:  I  —  до  30  лет  (5  человек),  II  —  31—40  лет  (9),  III  —  41—50  лет  (12),  IV  —  51—60  лет  (12),  V  —  61  год  и  старше  (10).

Парафиновые  срезы  пинеальной  железы  окрашивались  гематоксилином  и  эозином.  В  каждой  из  групп  наблюдений  устанавливалась  частота  (в  процентах)  того  или  иного  гистологического  типа  пинеальной  паренхимы.  На  нашем  материале  наблюдались  только  трабекулярный  и  альвеолярный  типы.

Методом  точечного  счёта  [1,  19]  определялись  относительный  объём  стромы  (V_с)  и  мозгового  песка  (V_мп),  выраженные  в  процентах.  В  10  полях  зрения  микроскопа  при  увеличении  х400  подсчитывалось  число  светлых  и  тёмных  пинеалоцитов,  обозначаемое  как  плотность  (V)  указанных  клеточных  элементов.

В  соответствии  с  представлениями,  что  уровень  секреторной  активности  клеточных  элементов  эпифиза  прямо  ассоциируется  с  размером  их  ядер  [24,  25,  52,  62],  определялся  средний  диаметр  кариона  (СДК)  каждого  типа  пинеалоцитов  путём  измерения  наибольшего  (а)  и  наименьшего  (b)  размера  ядра  и  последующего  расчёта  по  формуле  [63]: 

  .

В  качестве  интегрального  показателя  уровня  функционирования  пинеальных  клеток  проведён  расчёт  индекса  функциональной  активности  (ИФА),  вычисляемого  по  формуле,  хорошо  зарекомендовавшей  себя  при  подобных  исследованиях  [10—12]: 

  .

Вычислялся  также  предлагаемый  нами  эндокриноцитарный  индекс  (ЭЦИ),  представляющий  собой  отношение  плотности  (V)  светлых  пинеалоцитов  к  плотности  тёмных.

Полученные  количественные  результаты  обработаны  статистически  с  помощью  методов  непараметрической  статистики,  отличающихся  простотой,  надёжностью  и  высокой  информативностью  [18,  34].  При  этом  определены  не  только  морфометрические  параметры  С-клеток  по  возрастным  группам,  но  и  вычислены  обобщённые  средние  показатели,  стандартизованные  по  возрасту  (Σ),  которые  можно  принять  за  УН.

Результаты  и  обсуждение

Результаты  проведённого  исследования  (табл.)  демонстрируют  определённую  динамику  количественных  показателей,  характеризующих  морфофункциональное  состояние  эпифиза  в  различные  возрастные  периоды.

На  тканевом  уровне  с  возрастом  заметно  изменяется  соотношение  паренхимы  и  стромы  пинеальной  железы.  Уже  после  40  лет  (группы  III—V)  V_с  статистически  значимо  нарастает  от  десятилетия  к  десятилетию  жизни.  При  этом  существенным  образом  меняется  тип  гистологического  строения  органа,  переходя  из  трабекулярного,  присущего  относительно  молодому  возрасту  (группы  I  и  II),  в  альвеолярный.  Это  указывает  на  качественно  новый  характер  разрастания  соединительнотканной  стромы,  принимающей  вид  не  трабекул  и  неполных  перегородок  [29,  36,  44],  а  кольцевидных  структур  [27,  41]. 

Кроме  того,  наблюдается  ассоциированное  с  возрастом  увеличение  V_мп,  которое  становится  статистически  достоверным  после  40-летнего  возраста  (группы  III—V),  что  в  определённой  степени  влияет  на  секреторную  функцию  шишковидного  тела  [50,  53].

Таблица   1. 

Возрастные  параметры  микроструктуры  эпифиза

Примечание :  Тр  —  трабекулярный  тип  строения.

  Ал  —  альвеолярный  тип  строения.

  *  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  I .

  **  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  II. 

  ***  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  III .

  #  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  IV .

На  клеточном  уровне  паренхима  эпифиза  также  претерпевает  значительную  возрастную  трансформацию.  Это  касается,  в  первую  очередь,  пинеалоцитов.  Причём  возрастным  порогом,  после  преодоления  которого  выявленные  изменения  морфофункциональных  показателей  приобретают  существенные  и  статистически  значимые  различия  с  таковыми  во  всех  предыдущих  группах  исследования,  является  40-летний  рубеж. 

Так,  после  указанного  возраста  (группы  III—V)  заметно  изменяется  соотношение  светлых  и  тёмных  пинеалоцитов,  говорящее  о  резком  сокращении  последних.  Действительно,  V  тёмных  пинеальных  клеток  по  мере  старения  организма  резко  сокращается;  в  группе  I  он  в  5,5  раза  выше,  чем  в  группе  V.  При  этом  V  светлых  пинеалоцитов  до  60  лет  (группы  I—IV)  остаётся  практически  одинаковым,  и  лишь  у  более  старых  лиц  (группа  V)  достоверно  снижается  по  сравнению  с  более  ранним  возрастом.  Указанные  колебания  отражает  динамика  изменений  ЭЦИ.

Таким  образом,  популяция  пинеалоцитов  в  процессе  позднего  онтогенеза  существенно  и  статистически  значимо  сокращается,  главным  образом,  за  счёт  уменьшения  V  тёмных  клеток.  Описанное  явление  объективно  подтверждает  имеющиеся  в  литературе  сведения,  полученные,  большей  частью,  с  помощью  описательного  метода  [28,  51,  60].  Однако  наши  данные  не  позволяют  согласиться  с  мнением  некоторых  исследователей  [23,  28],  указывающих  на  увеличение  количества  светлых  клеток  эпифиза,  ассоциированное  с  возрастом.  Возможно,  описанный  этими  авторами  феномен  является  лишь  кажущимся,  связанным  с  относительным  повышением  числа  светлых  пинеалоцитов,  обусловленным  резким  сокращением  пула  тёмных  клеток.

Что  касается  второго  морфофункционального  показателя,  использованного  в  настоящем  исследовании,  —  СДК,  то  о  его  возрастной  динамике  можно  сказать  следующее. 

Величина  ядер  светлых  пинеалоцитов  до  60  лет  (группы  I—IV)  статистически  остаётся  постоянной.  В  группе  V  этот  показатель  значимо  снижается.  Более  ранние  изменения  демонстрирует  СДК  тёмных  пинеальных  клеток,  что  наблюдается  уже  после  40  лет  (группы  III—V).  Однако,  в  целом,  значительных  и  достоверных  различий  СДК  того  и  другого  клеточного  пула  не  выявлено.  Поэтому,  исходя  из  имеющихся  представлений  о  высокой  информативности  показателя  величины  ядер  пинеалоцитов  при  оценке  уровня  их  функциональной  активности  [24,  25,  52,  62],  нет  оснований  говорить  о  разной  степени  индивидуального  функционирования  каждого  из  этих  двух  видов  клеток.  На  наш  взгляд,  более  корректно  считать,  что  светлые  и  тёмные  пинеалоциты,  принадлежащие  к  одной  клеточной  популяции  [28,  29,  36],  находятся  в  разных  фазах  единого  функционального  цикла.

Вместе  с  тем,  если  рассматривать  уровень  функциональной  активности  каждого  клеточного  пула  целиком,  а  не  отдельно  взятой  принадлежащей  ему  клетки,  то  получится  несколько  иная  картина.  Об  этом  свидетельствуют  значения  ИФА,  рассчитанные  для  групп  светлых  и  тёмных  пинеалоцитов.  Так,  возрастная  динамика  ИФА  светлых  клеток  долгое  время  (группы  I—IV)  не  претерпевает  существенных  изменений.  Лишь  после  60  лет  (группа  V)  этот  индекс  заметно  и  статистически  значимо  уменьшается.

Напротив,  ИФА  пула  тёмных  пинеалоцитов  менее  инертен  и  неуклонно  снижается  в  процессе  старения.  Уже  после  40  лет  (группы  III—V)  его  значения  достоверно  отличаются  от  таковых  во  всех  предыдущих  группах  наблюдений.  В  целом,  стандартизированная  по  возрасту  средняя  величина  ИФА  пула  тёмных  клеток  значительно  (в  1,6  раза)  меньше  таковой  пула  светлых  пинеалоцитов,  что  свидетельствует  о  более  высокой  степени  суммарной  функциональной  активности  последнего.

Таким  образом,  совокупность  полученных  данных,  характеризующих  морфофункциональное  состояние  эпифиза  в  процессе  позднего  онтогенеза,  позволяет  говорить  о  достаточно  равномерном  возрастном  снижении  уровня  функциональной  активности  органа,  начинающемся  после  40  лет  и  заметно  усиливающемся  ещё  через  два  десятилетия.  Это  происходит,  главным  образом,  за  счёт  сокращения  численности  популяции  пинеалоцитов,  преимущественно,  тёмных.

В  меньшей  степени  в  этом  процессе  играет  роль  гипотрофия  отдельно  взятых  клеточных  элементов,  причём  также  более  выраженная  в  пуле  тёмных  пинеальных  клеток.

Кроме  того,  немаловажное  значение  имеет  возрастное  увеличение  количества  стромы,  а  также  мозгового  песка,  значительно  сокращающее  долю  паренхиматозного  компонента  ткани  эпифиза.

Подводя  итог  сказанному,  можно  выделить  следующие  морфофункциональные  сдвиги,  характеризующие  изменения  микроструктуры  шишковидной  железы  в  ходе  позднего  онтогенеза:

·     нарастание  объёма  стромы  и  мозгового  песка;

·     переход  от  трабекулярного  к  альвеолярному  типу  гистологического  строения  эпифизарной  ткани;

·     общее  сокращение  численности  популяции  пинеалоцитов;

·     преимущественное  снижение  числа  тёмных  пинеальных  клеток;

·     уменьшение  размеров  ядер  пинеалоцитов,  особенно  заметное  и  раньше  наступающее  у  тёмных  клеток;

·     более  высокий  уровень  суммарной  функциональной  активности  пула  светлых  пинеалоцитов.

Следует  полагать,  что  выявленное  возрастное  снижение  выраженности  функционирования  шишковидного  тела  носит  компенсаторный  (адаптивный)  характер  [22]  и  направлено  на  коррекцию  изменений,  развивающихся  в  стареющем  организме.  Ведь  по  мере  ослабления  выброса  гормонов  гипофизом  и  угасания  деятельности  периферических  эндокринных  желез  потребность  в  их  периодическом  ночном  торможении  снижается  и  может  вовсе  исчезнуть  [22].  В  частности,  это  касается  прогрессирующего  гипогонадизма  и  связанной  с  этим  дисфункции  гипоталамо-гипофизарно-гонадной  оси.  Не  могут  являться  исключением  и  остальные  железы  внутренней  секреции,  а  также  другие  органы  и  системы,  на  биологические  процессы,  происходящие  в  которых,  оказывают  влияние  гормоны  эпифиза.

Заключение

Таким  образом,  с  помощью  морфометрического  метода  исследования  определены  некоторые  достаточно  характерные  признаки  возрастных  морфофункциональных  изменений  эпифиза.  Они  являются  материальной  основой  ассоциированного  с  возрастом  снижения  уровня  функциональной  активности  пинеальной  железы,  носящего  адаптивный  характер  и  направленного  на  коррекцию  изменений,  развивающихся  в  стареющем  организме.

Список  литературы:

1.Автандилов  Г.Г.  Основы  количественной  патологической  анатомии.  М.:  Медицина.  2002.  —  240  с.

2.Анисимов  В.Н.  Молекулярные  и  физиологические  механизмы  старения:  в  2  т.  2-е  изд.,  перераб.  и  доп.  СПб.:  Наука,  —  2008.  —  Т.  1.  —  481  с.

3.Анисимов  В.Н.  Эпифиз,  биоритмы  и  старение  организма  //  Усп.  физиол.  наук.  —  2008.  —  Т.  39,  —  №  4.  —  С.  40—65.

4.Арушанян  Э.Б.  Эпифизарный  мелатонин  как  антистрессорный  агент  //  Экспер.  клин.  фармакол.  —  1997.  —  Т.  60,  —  №  6.  —  С.  71—77. 

5.Арушанян  Э.Б.  Гормон  эпифиза  мелатонин  и  его  лечебные  возможности  //  РМЖ.  —  2005.  —  №  26  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.rmj.ru/articles_4010.htm  (дата  обращения:  16.05.2014).

6.Арушанян  Э.Б.,  Арушанян  Л.Г.,  Эльбекьян  К.С.  Место  эпифизарно–адренокортикальных  отношений  в  поправочной  регуляции  поведения  //  Усп.  физиол.  наук  —  1993.  —  Т.  24,  —  №  4.  —  С.  12—28.

7.Арушанян  Э.Б.,  Бейер  Э.В.  Иммунотропные  свойства  эпифизарного  мелатонина  //  Экспер.  клин.  фармакол.  —  2002.  —  Т.  65,  —  №  5.  —  С.  73—80.

8.Арушанян  Э.Б.,  Бейер  Э.И.  Временнáя  организация  деятельности  иммунной  системы  и  участие  в  ней  эпифиза  //  Усп.  физиол.  наук.  —  2006.  —  Т.  37,  —  №  2.  —  С.  3—10. 

9.Венгерин  А.А.  Возрастные  изменения  гормональных  функций  эпифиза  и  поджелудочной  железы  у  обезьян  и  их  коррекция  пептидными  препаратами  эпифиза:  автореф.  дис.  …канд.  биол.  наук.  СПб,  2005.  —  19  с. 

10.Волков  В.П.  К  функциональной  морфологии  аденогипофиза  человека  в  возрастном  аспекте  //  Инновации  в  науке:  сб.  ст.  по  материалам  XXXII  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  4  (29).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  86—96. 

11.Волков  В.П.  Функциональная  морфология  паращитовидных  желёз  человека  в  возрастном  аспекте  //  //  Современная  медицина:  актуальные  вопросы:  сб.  ст.  по  материалам  XXXII  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  6  (32).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  6—16.

12.Волков  В.П.  Функциональная  морфология  С-клеток  щитовидной  железы  в  возрастном  аспекте  //  Инновации  в  науке:  сб.  ст.  по  материалам  XXXIV  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  6  (31).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  78—90. 

13.Волошанова  М.А.  Морфофункциональное  состояние  эпифиза  у  ремонтных  свинок  в  период  становления  половой  функции:  Дис.  ...  канд.  биол.  наук.  Курск,  2009.  —  156  с. 

14.Гафарова  Е.А.  Роль  шишковидной  железы  и  ее  гормона  мелатонина  в  репродуктивной  функции  женщины  //  Практ.  мед.  —  2011.  —  №  06.  Акушерство.  Гинекология.  —  2011.  —  15  ноября  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://pmarchive.ru/  (дата  обращения:  12.06.2014).

15.Герасимова  С.В.  Роль  эпифиза  в  структурно-временнóй  организации  трахеобронхиальных  лимфатических  узлов  белых  крыс:  Автореф.  дис.  …  канд  биол.  наук.  Ульяновск,  2004.  —  24  с.

16.Гринхальт  Т.  Основы  доказательной  медицины  /  пер.  с  англ.  М.:  ГЭОТАР-МЕД,  2004.  —  240  с.

17.Губина-Вакулик  Г.И.,  Бондаренко  Л.А.,  Сотник  Н.Н.  Длительное  круглосуточное  освещение  как  фактор  ускоренного  старения  пинеальной  железы  //  Усп.  геронол.  —  2007.  —  №  1.  —  С.  92—95. 

18.Гублер  Е.В.,  Генкин  А.А.  Применение  непараметрических  критериев  статистики  в  медико-биологических  исследованиях.  изд.  2-е.  Л.:  Медицина,  1973.  —  141  с. 

19.Гуцол  А.А.,  Кондратьев  Б.Ю.  Практическая  морфометрия  органов  и  тканей.  Томск:  Изд-во  Томского  ун-та,  1988.  —  136  с.

20.Клюшин  Д.А.,  Петунин  Ю.И.  Доказательная  медицина.  Применение  статистических  методов.  М.:  Диалектика,  2008.  —  315  с. 

21.Коваленко  Р.И.  Нейроэндокринные  «органы»  головного  мозга.  Эпифиз  //  Нейроэндокринология  /  под  ред.  А.Л.  Поленова.  СПб:  РАН,  —  1993.  —  Ч.  1,  —  Кн.  2.  —  С.  300—324.

22.Ковальзон  В.М.  —  2009.  —  6  октября  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.medport.info/index.php?option=com_content&view=article&id=648:2009-10-06-15-02-13&catid=73:2009-10-03-10-57-34&Itemid=59  (дата  обращения:  16.05.2014).

23.Куземцева  Л.В.  Морфология  шишковидной  железы  у  свиней  в  онтогенезе  и  при  поствакцинальном  стрессе:  Автореф.  дис.  …  канд  вет.  наук.  Ижевск,  2004.  —  23  с.

24.Логвинов  С.В.,  Герасимов  А.В.,  Костюченко  В.П.  Морфология  эпифиза  при  воздействии  света  и  радиации  в  эксперименте  //  Бюл.  сиб.  мед.  —  2003.  —  №  3.  —  С.  36—43.

25.Медведев  Ю.А.  К  гистофизиологии  эпифиза  при  кислородном  голодании  (кариометрическое  исследование)  //  Сб.науч.тр.  Лен.  ГИДУВа.  Л.,  —  1970.  —  Вып.  100.  —  С.  175—182. 

26.Мелатонин  в  норме  и  патологии  /  под  ред.  акад.  РАМН  Ф.И.  Комарова.  M.:  Медицина,  2003.  —  186  с.

27.Нейроиммуноэндокринные  механизмы  старения  /  Пальцев  М.А.,  Кветной  И.М.,  Полякова  В.О.  [и  др.]  //  Усп.  геронтол.  —  2009.  —  Т.  22,  —  №  1.  —  С.  24—36.

28.Новикова  И.А.  Особенности  структурно-функциональной  организации  эпифиза  крыс  в  постнатальном  онтогенезе:  Автореф.  дис.  ...  канд.  биол.  наук.  СПб.,  2001.  —  17  с.

29.Общая  характеристика  эндокринной  системы.  Эпифиз  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.kazedu.kz/referat/58808  (дата  обращения:  16.05.2014).

30.Пальцев  M.A.,  Кветной  И.М.  Руководство  по  нейроиммуноэндокринологии.  M.:  Медицина,  2006.  —  384  с.

31.Писарук  А.В.,  Шатило  В.Б.,  Асанов  Э.О.  Влияние  мелатонина  на  суточные  ритмы  температуры  тела,  гемодинамики  и  вариабельности  сердечного  ритма  у  пожилых  людей  //  Пробл.  старения  и  долголетия.  —  2003.  —  Т.  12,  —  №  1.  —  С.  35—44.

32.Розум  В.М.  Эпифиз  (шишковидное  тело)  и  АПУД-система  //  Бюл.  экспер.  биол.  мед.  —  1990.  —  Т.  110,  —  №  11.  —  С.  545—548.

33.Сазонов  В.Ф.  APUD-система  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://kineziolog.bodhy.ru/content/apud-sistema  (дата  обращения:  16.05.2014).

34.Сепетлиев  Д.  Статистические  методы  в  научных  медицинских  исследованиях.  М.:  Медицина,  1968.  —  420  с.

35.Слепушкин  В.Д.,  Пашинский  В.Г.  Эпифиз  и  адаптация  организма.  Томск:  Изд-во  Томского  ун-та,  1982.  —  210  с.

36.Строение  и  функции  третьего  глаза.  —  2013.  —  16  марта  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://planetatain.ru/blog/...  /2013-03-16-2878  (дата  обращения:  16.05.2014).

37.Структура  пинеалоцитов  крысы  при  стрессе  и  после  унилатеральных  интраназальных  введений  окситоцина  /  Коваленко  Р.И.,  Сибаров  Д.А.,  Павленко  И.Н.  [и  др.]  //  Рос.  физиол.  журн.  —  1997.  —  Т.  83,  —  №  8.  —  С.  87—93.

38.Фокин  Е.И.  Морфология  шишковидной  железы  человека  в  позднем  постнатальном  онтогенезе,  при  болезни  Альцгеймера  и  шизофрении:  Автореф.  дис.  ...  канд.  мед.  наук.  М.,  2008.  —  42  с.

39.Хавинсон  В.Х.  Итоги  изучения  и  применения  пептидных  биорегуляторов  в  геронтологии  //  Матер.  междунар.  симпозиума  «Геронтологические  аспекты  пептидной  регуляции  функций  организма»  (Санкт-Петербург,  25—27  ноября  1996  г.).  СПб.:  Наука,  1996.  —  С.  84. 

40.Хавинсон  В.Х.,  Голубев  А.Г.  Старение  эпифиза  //  Усп.  геронтол.  —  2002.  —  Т.  3,  —  №  9.  —  С.  259. 

41.Хавинсон  В.Х.,  Линкова  Н.С.  Морфофункциональные  и  молекулярные  основы  старения  пинеальной  желещзы  //  Физиол.  человека.  —  2012.  —  Т.  38,  —  №  1.  —  С.  119—127.

42.Хелимский  A.M.  Эпифиз.  М.:  Медицина,  1969.  —  183  с.

43.Хмельницкий  О.К.,  Ступина  А.С.  Функциональная  морфология  эндокринной  системы  при  атеросклерозе  и  старении.  Л.:  Медицина,  1989.  —  248  с.

44.Хэм  А.,  Кормак  Д.  Гистология:  пер.  с  англ.  М.:  Мир,  —  1983.  —  Т.  5,  —  Гл.  25.  —  С.  119—122.

45.Чазов  Е.И.,  Исаченков  В.А.  Эпифиз:  место  и  роль  в  системе  нейроэндокринной  регуляции.  М.:  Наука,  1974.  —  238  с.

46.Эпифиз,  его  гормональные  функции  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.it-med.ru/library/ie/epiphysis.htm  (дата  обращения:  16.05.2014).

47.A  review  of  the  multiple  actions  of  melatonin  on  the  immune  system  /  Carrillo-Vico  A.,  Guerrero  J.M.,  Lardone  P.J.[et  al.]  //  Endocrine.  —  2005.  —  V.  27,  —  №  2.  —  P.  189—200. 

48.Aydemir  S.,  Ozdemir  I.,  Kart  A.  Role  of  exogenous  melatonin  on  adriamycin  induced  changes  in  the  rat  heart  //  Eur.  Rev.  Med.  Pharmacol.  Sci.  —  2010.  —  V.  14,  —  №  5.  —  P.  435—441.

49.Dawson  D.,  van  den  Heuvel  C.J.  Integrating  the  actions  of  melatonin  on  human  physiology  //  Ann.  Med.  —  1998.  —  V.  30.  —  P.  95—102. 

50.Histochemical  and  ultrastructural  study  of  the  human  pineal  gland  in  the  course  of  aging  /  Galliani  I.,  Frank  F.,  Gobbi  P.  [et  al.]  //  J.  Submicrosc.  Cytol.  Pathol.  —  1989.  —  V.  21,  —  №  3.  —  P.  571—578.

51.Humbert  W.,  Pevet  P.  The  pineal  gland  of  the  aging  rat:  calcium  localization  and  variation  in  the  number  of  pinealocytes  //  J.  Pineal  Res.  —  1995.  —  V.  18.  —  P.  32—40. 

52.Karasek  M.,  Reiter  R.  Morphofunctional  aspects  of  the  mammalian  pineal  gland  //  Microsc.  Res.  Techn.  —  1992.  —  V.  21,  —  №  2.  —  Р.  136—157.

53.Koshy  S.,  Vettivel  S.K.  Varying  appearances  of  calcification  in  human  pineal  gland:  a  light  mcroscopic  sudy  //  J.  Anatom.  Soc.  India.  —  2001.  —  V.  50.  —  P.  17—18.

54.Manda  K.,  Bhatia  A.L.  Melatonin-induced  reduction  in  age-related  accumulation  of  oxidative  damage  in  mice  //  Biogerontol.  —  2003.  —  V.  4,  —  №  3.  —  P.  133—139.

55.Melatonin  prevents  apoptosis  induced  by  UV-B  treatment  in  U937  cell  line  /  Luchetti  F.,  Canonico  B.,  Curci  R.  [et  al.]  //  J.  Pineal  Res.  —  2006.  —  V.  40,  —  №  2.  —  P.  158—167.

56.Pierpaoli  W.,  Bulian  D.  The  pineal  aging  and  death  program.  I.  Grafting  of  old  pineals  in  young  mice  accelerates  their  aging  //  J.  Anti-Aging  Med.  —  2001.  —  V.  4,  —  №  1.  —  P.  31—37.

57.Pierpaoli  W.,  Regelson  W.  The  pineal  control  of  aging.  The  effect  of  melatonin  and  pineal  grafting  on  aging  mice  //  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA.  —  1994.  —  V.  91.  —  P.  787—791.

58.Pierpaoli  W.,  Yi  C.  The  involvement  of  pineal  gland  and  melatonin  in  immunity  and  aging.  I.  Thymus-mediated,  immunoreconstituting  and  antiviral  activity  of  thyrotropin-releasing  hormone  //  J.  Neuroimmunol.  —  1990.  —  V.  27,  —  №  2—3.  —  P.  99—109. 

59.Structure  and  function  of  the  epiphysis  cerebri.  —  V.  10  (Progress  in  brain  research)  /  J.  Ariens  Kappers  (ed.).  Amsterdam:  Elsevier  Sciece,  2011.  —  710  р.

60.The  aged  pineal  gland:  reduction  in  pinealocyte  number  and  adrenergic  innervation  in  male  rats  /  Reuss  S.,  Spies  C.,  Schroder  H.  [et  al.]  //  Exp.  Gerontol.  —  1990.  —  V.  25.  —  P.  183—188. 

61.The  immune-pineal  axis:  a  shuttle  between  endocrine  and  paracrine  melatonin  sources  /  Markus  R.P.,  Ferreira  Z.S.,  Fernandes  P.A.  [et  al.]  //  Neuroimmunomodulation.  —  2007.  —  V.  14,  —  №  3—4.  —  P.  126—133.

62.Vollrath  L.  The  pineal  organ.  München:  Springer,  1981.  —  79  p. 

63.Williams  M.A.  Quantitative  metods  in  biology  //  Practical  metods  in  electron  microscopy  /  A.M.  Glauert  (ed.).  Amsterdam:  North-Holland,  —  1977.  —  V.  6.  —  P.  48—62.