ОСОБЕННОСТИ  ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ  МОРФОЛОГИИ  ЭНДОКРИННОЙ  ЧАСТИ  ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ  ЖЕЛЕЗЫ  ПРИ  АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ  ТЕРАПИИ

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук,  РФ,  г.  Тверь

E-mail:  patowolf@yandex.ru

FEATURES  OF  FUNCTIONAL  MORPHOLOGY  OF  ENDOCRINE  PART  OF  THE  PANCREAS  AT  ANTIPSYCHOTIC  THERAPY

Volkov  Vladimir  Petrovich

cand.  med.  sci.,  Russia  Tver

АННОТАЦИЯ

Проведено  морфометрическое  изучение  функциональной  морфологии  панкреатических  островков  при  антипсихотической  терапии.  Динамика  показателей  свидетельствует  о  нарастающей  эндокринной  гипофункции  поджелудочной  железы  по  мере  удлинения  сроков  лечения.  Отмеченные  патологические  сдвиги  морфометрических  показателей  чрезвычайно  близки  к  значениям,  наблюдающимся  при  сахарном  диабете,  и  могут  стать  материальной  основой  развития  этого  заболевания  у  психически  больных,  принимающих  нейролептические  препараты  за  счёт  их  побочного  инсулотоксического  действия.

ABSTRACT

Morphometric  studying  of  functional  morphology  of  pancreatic  islands  at  antipsychotic  therapy  is  carried  out.  Dynamics  of  indicators  testifies  to  accruing  endocrine  hypofunction  of  a  pancreas  in  process  of  lengthening  of  terms  of  treatment.  Noted  pathological  shifts  of  morphometric  indicators  are  extremely  close  to  the  values  which  are  observing  at  diabetes,  and  can  become  a  material  basis  of  development  of  this  disease  at  mentally  patients  accepting  antipsychotic  preparations  at  the  expense  of  their  side  toxicity  effect  at  the  pancreatic  islets.

Ключевые  слова:  поджелудочная  железа;  эндокринная  часть;  антипсихотики;  побочное  действие;  морфометрическое  исследование.

Keywords:  pancreas;  endocrine  part;  antipsychotics;  side  effect;  morphometric  research.

Антипсихотические  (нейролептические)  препараты,  помимо  лечебных  свойств,  обладают  широким  спектром  побочных  эффектов  относительно  различных  органов  и  тканей  [8]. 

Среди  указанных  разнообразных  нежелательных  эффектов  нейролептиков  особое  место  занимает  их  влияние  на  общий  обмен  в  организме.  Особенно  опасны  в  этом  плане  современные  препараты  2-го  поколения,  так  называемые  «атипичные»  антипсихотики  [3,  16,  28,  33,  40].  В  настоящее  время  распространённость  метаболических  нарушений  среди  больных,  получающих  антипсихотическую  терапию,  принимает  масштабы  эпидемии  [3,  32]. 

Наиболее  серьёзным  негативным  следствием  приёма  антипсихотиков  служит  развитие  метаболического  синдрома  (МС)  [8,  10,  17,  26],  часто  осложняющегося  сахарным  диабетом  (СД)  2-го  типа  [19,  22,  28,  34].  Патогенетически  СД  обусловлен  инсулинорезистентностью  периферических  тканей  [6,  18,  24],  которая  является  атрибутом  МС  [4,  19,  21,  27,  44],  и  повреждениями  островкового  аппарата  поджелудочной  железы  (ПЖ),  сопровождающимися  его  дисфункцией  [5,  13,  18,  20,  30,  35—38,  41,  45,  47].  И  то,  и  другое  явление  могут  быть  обусловлены  побочным  действием  нейролептических  препаратов  [24,  45].

Известно,  что  за  метаболизм  глюкозы  в  организме  отвечают  2  ключевых  гормона  —  инсулин  и  глюкагон,  которые  продуцируются  особыми  специализированными  клетками  островков  Лангерганса  (ОЛ),  рассеянных  в  экзокринной  паренхиме  ПЖ:  α-клетки  секретируют  глюкагон,  β-клетки  —  инсулин  [7,  14,  20,  37].  Эти  гормоны  обладают  антагонистическим  действием,  регулирующим  энергетический  метаболизм  [13,  37].

Инсулин  —  анаболический  гормон,  серьёзно  влияющий  на  углеводный,  жировой,  белковый  и  водно-электролитный  обмены  [14].  Он  стимулирует  синтез  гликогена  из  глюкозы  (гликогенез)  в  печени  и  является  необходимым  для  транспорта  глюкозы  через  клеточную  мембрану;  активирует  гексокиназу  и  глюкокиназу,  запуская  таким  образом  процесс  фосфорилирования  глюкозы  —  ключевую  биохимическую  реакцию,  стоящую  в  начале  пути  как  анаэробного,  так  и  аэробного  расщепления  углеводов;  тормозит  липолиз  и  кетогенез  в  жировой  ткани;  интенсифицирует  синтез  белка  в  клетках  и  тормозит  его  распад;  способствует  задержке  воды  в  организме,  влияя  на  обмен  калия  и  натрия  [14,  37]. 

Напротив,  глюкагон  —  катаболитический  гормон,  тормозит  синтез  гликогена  и  стимулирует  гликогенолиз  в  печени,  а  в  жировой  ткани  —  липолиз  и  кетогенез,  особенно  при  недостатке  инсулина  [37,  46].  Дисбаланс  указанных  гормонов  приводит  к  нарушениям  метаболизма  глюкозы  и  развитию  СД  [29,  30,  35,  37,  38,  42,  47].

Исходя  из  изложенного,  можно  ожидать,  что  побочное  действие  нейролептиков,  приводящее  к  возникновению  МС,  а  затем  и  СД,  может  быть  реализовано  через  повреждение  эндокринной  части  ПЖ,  то  есть  клеточных  компонентов  ОЛ,  отвечающих  за  углеводный  обмен  (α-  и  β-клеток).  Однако  в  доступной  литературе  (заметим  в  скобках,  что  в  настоящее  время  возможности  поиска  довольно  широкие)  не  содержится  каких-либо  сведений  по  этому  вопросу.

Это  обстоятельство  и  определило  цель  настоящей  работы  –  изучение  изменений  островкового  аппарата  ПЖ  в  процессе  проведения  нейролептической  терапии.

Материал  и  методы

Исследованы  ПЖ  56  больных  шизофренией  в  возрасте  от  25  до  57  лет  (мужчин  —  32,  женщин  —  24),  получавших  на  протяжении  разного  времени  различные  антипсихотические  препараты  1-го  и  2-го  поколений  в  обычных  дозах,  соответствующих  терапевтическому  стандарту,  часто  в  комбинации  друг  с  другом. 

В  зависимости  от  длительности  нейролептической  терапии  материал  разделён  на  4  группы  (II—V):  II  гр.  —  продолжительность  лечения  до  полугода  (7  человек);  III  гр.  —  приём  препаратов  в  течение  0,5—1  года  (8);  IV  гр.  —  срок  терапии  от  1  года  до  5  лет  (13);  V  гр.  —  лечение  антипсихотиками  свыше  5  лет  (28  пациентов).

Группу  сравнения  (I  гр.)  составили  76  больных  общесоматического  стационара  в  возрасте  от  18  до  78  лет  (мужчин  —  35,  женщин  —  41),  которые  были  предметом  одного  из  предыдущих  исследований  [9].  Полученные  при  этом  средние  величины  показателей  стандартизованы  по  возрасту  и  приняты  за  условную  норму  (УН). 

Пациенты  всех  групп  умерли  от  различных  причин,  не  имевших  связи  с  нарушением  эндокринной  функции  ПЖ  или  её  заболеваниями,  что  верифицировано  на  аутопсии.  Таким  образом,  из  исследования  исключены  умершие  с  выраженным  повышением  массы  тела  и  другими  проявлениями  МС,  а  также  страдавшие  при  жизни  СД,  панкреатитом  и  желчнокаменной  болезнью.

Парафиновые  срезы  из  различных  отделов  ПЖ  (головка,  тело,  хвост)  окрашивались  гематоксилином  и  эозином  и  по  методу  Маллори. 

Для  оценки  состояния  ОЛ  в  ходе  нейролептической  терапии  использованы  морфометрические  методы  исследования,  отвечающие  современным  требованиям  доказательной  медицины  [11,  15]  и  позволяющие  объективизировать  полученные  результаты  и  сделанные  выводы,  так  как  итоговые  данные  имеют  количественное  выражение  и  легко  поддаются  статистическому  анализу  [1,  2,  12].

Соответствующие  объекты  изучались  в  10  разных  полях  зрения  микроскопа  при  необходимых  увеличениях  (х40,  х200  и  х400).  Методом  точечного  счета  находился  относительный  объем  (V_ОЛ)  ОЛ,  выраженный  в  процентах.  Путём  простого  подсчёта  определялась  плотность  (число  в  поле  зрения)  ОЛ,  α-  и  β-клеток.  С  помощью  выверенного  окуляр-микрометра  измерялся  диаметр  ОЛ,  β-клеток,  а  также  их  ядер.  В  последующем  вычислялись  эндокриноцитарный  индекс  (ЭЦИ),  представляющий  собой  отношение  плотности  α-клеток  к  плотности  β-клеток  [9],  а  также  ядерно-цитоплазматический  индекс  (ЯЦИ)  β-клеток.

Описание  методик  выполненного  морфометрического  исследования  подробно  изложено  в  соответствующей  литературе  [1,  2,  12,  23,  31,  48,  49].

  Полученные  количественные  результаты  обработаны  статистически  (компьютерная  программа  «Statistica  6.0»)  с  уровнем  значимости  различий  95  %  и  более  (p≤0,05).

Результаты  и  обсуждение 

Результаты  проведённого  исследования  обобщены  в  таблице. 

При  анализе  данных  таблицы,  в  первую  очередь,  обращает  на  себя  внимание  статистически  значимые  различия  6  из  9  изученных  показателей,  наблюдающееся  при  продолжительности  нейролептической  терапии  свыше  1  года,  по  сравнению  с  УН  и  с  более  короткими  сроками  приёма  антипсихотиков.  Это  касается  не  только  характеристики  самих  ОЛ  как  отдельных  структурных  образований,  но  также  их  определённых  клеточных  компонентов  (β-клеток).

Так,  V_ОЛ  по  мере  удлинения  сроков  антипсихотического  лечения  плавно  уменьшается,  но  до  1  года  приёма  препаратов  заметно  не  отличается  от  УН.  Напротив,  более  длительная  терапия  приводит  к  статистически  значимым  различиям  этого  показателя,  как  с  УН,  так  и  с  группами  II  и  III. 

Аналогичную  динамику  демонстрируют  и  величины,  характеризующие  плотность  ОЛ  в  паренхиме  ПЖ,  а  также  диаметр  ОЛ.  Описанные  явления  вполне  логично  связать  с  прямым  негативным  воздействием  нейролептиков  на  эндокринную  часть  ПЖ,  что  можно  рассматривать  как  проявление 

Таблица  1. 

Изменения  морфометрических  показателей  ОЛ    в  процессе  нейролептической  терапии

Примечание:  *  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  I.

  **  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  II. 

  ***  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  III.

инсулотоксичности  указанных  препаратов.  Таким  образом,  вследствие  подобного  побочного  эффекта  нейролептических  средств  происходят  выраженные  нарушения  нормальных  гистологических  соотношений  экзо-  и  эндокринной  частей  ПЖ,  что  наблюдается  также  при  СД  [39].

Клеточным  компонентом  ОЛ,  в  наибольшей  степени  чувствительным  к  инсулотоксическому  действию  антипсихотиков,  являются  β-клетки.  В  то  время,  как  плотность  α-клеток  в  процессе  нейролептического  лечения  остаётся  практически  постоянной  (различия  по  группам  статистически  недостоверны),  плотность  β-клеток  существенно  снижается.  При  этом,  как  и  в  отношении  показателей,  характеризующих  состояние  ОЛ  в  целом,  статистически  значимые  групповые  различия  появляются  лишь  после  1  года  приёма  препаратов. 

Именно  такого  рода  морфологические  сдвиги  в  численности  клеточных  популяций  ОЛ  (уменьшение  числе  β-клеток  без  расширения  массы  α-клеток)  считаются  характерными  для  СД  [30,  35,  37,  43].

Однако  величины  ЭЦИ  остаются  довольно  инертными  —  достоверно  отличаются  друг  от  друга  только  цифры  в  I  и  V  группах.  Но,  что  особенно  важно  в  плоскости  проведённого  исследования,  полученные  величины  соотношения  α-  и  β-клеток  в  IV  и,  особенно,  в  V  группах  очень  близки  к  значениям,  наблюдающимся  при  СД  [13,  20,  25]. 

Кроме  снижения  числа  β-клеток  в  ОЛ  в  процессе  нейролептической  терапии,  наблюдается  и  заметные  морфологические  признаки  угнетения  их  функциональной  активности,  особенно  выраженные  опять-таки  после  1  года  приёма  лекарств.  Это  документируется  статистически  значимым  уменьшением  диаметра  β-клеток  и  нарастанием  величины  ЯЦИ  по  группам  исследования  [25].  Изменения  последнего  показателя  происходят  даже  при  том  условии,  что  параллельно  сдвигам  в  размерах  β-клеток  выявляется  определённая  тенденция  к  уменьшению  и  диаметра  их  ядер,  хотя  статистически  и  неподтверждённая.

Заключение

В  целом,  обобщая  изложенное,  можно  констатировать,  что  по  мере  удлинения  сроков  антипсихотической  терапии  происходит  снижение  функциональной  активности  ОЛ.  Морфологическим  выражением  и  базисом  эндокринной  дисфункции  ПЖ  являются  повреждения  как  самих  ОЛ,  так  и  одного  из  их  клеточных  компонентов  —  β-клеток.  Речь  идёт  о  статистически  значимом  уменьшении  числа  и  размеров  этих  структур  на  тканевом  и  клеточном  уровнях,  в  том  числе,  изменениях  ЯЦИ,  уже  на  относительно  ранней  стадии  лечения  (после  1  года  приёма  антипсихотиков).  Отмеченные  патологические  сдвиги  морфометрических  показателей  чрезвычайно  близки  к  значениям,  наблюдающимся  при  СД,  и  могут  стать  материальной  основой  развития  этого  заболевания  у  психически  больных  в  процессе  лечения  нейролептическими  препаратами  за  счёт  их  побочного  инсулотоксического  действия.

Список  литературы:

1. Автандилов  Г.Г.  Медицинская  морфометрия.  М.:  Медицина,  1990.  —  384  с. 
2. Автандилов  Г.Г.  Основы  количественной  патологической  анатомии.  М.:  Медицина.  2002.  —  240  с.
3. Алешкина  Г.А.  Применение  атипичных  нейролептиков  в  лечении  больных  параноидной  шизофренией,  страдающих  сахарным  диабетом  типа  2:  Дис.  …  канд.  мед.  наук.  М.,  2010.  —  143  с.
4. Бутрова  С.А.  Метаболический  синдром:  патогенез,  клиника,  диагностика,  подходы  к  лечению  //  РМЖ.  —  2001.  —  №  2.  —  С.  56—60.
5. Влияние  длительного  приема  пробиотика  на  морфофункциональное  состояние  эндокринной  части  поджелудочной  железы  у  экспериментальных  животных  с  аллоксановым  диабетом  /  Обухова  Л.А.,  Дружинина  Ю.Г.,  Пальчикова  Н.А.  [и  др.]  //  Бюл.  СО  РАМН.  —  2006.  —  №  2  (120).  —  С.  171—175.
6. Возрастная  патология  поджелудочной  железы.  [Электронный  ресурс].  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://medkarta.com/?cat=article&id=26539  (дата  обращения:  05.02.2014).
7. Возрастные  особенности  эндокринных  желез.  —  23.05.2012.  [Электронный  ресурс].  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://otherreferats.allbest.ru/medicine/00192290_0.html  (дата  обращения:  05.02.2014).
8. Волков  В.П.  Нейролептическая  болезнь  //  Актуальная  внутренняя  медицина:  теоретические  проблемы  и  практические  задачи:  коллективная  научная  монография  /  под  ред.  В.П.  Волкова.  Новосибирск:  Сибирская  ассоциация  консультантов,  —  2012.  —  Гл.  4.  —  С.  85—118.
9. Волков  В.П.  Некоторые  особенности  функциональной  морфологии  эндокринной  части  поджелудочной  железы  в  возрастном  аспекте  //  Инновации  в  науке  /  Сб.  ст.  по  материалам  XХX  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  2  (27).  Часть  II.  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  74—84.
10. Горобец  Л.Н.  Нейроэндокринные  дисфункции  и  нейролептическая  терапия.  М.:  Медпрактика  М,  2007.  —  312  с.
11. Гринхальт  Т.  Основы  доказательной  медицины  /  пер.  с  англ.  М.:  ГЭОТАР-МЕД,  2004.  —  240  с.
12. Гуцол  А.А.,  Кондратьев  Б.Ю.  Практическая  морфометрия  органов  и  тканей.  Томск:  Изд-во  Томского  ун-та,  1988.  —  136  с.
13. Дедов  И.И.,  Петеркова  В.А.  Детская  эндокринология.  М.:  Универсум  Паблишинг,  2006.  —  600  с.
14. Инсулин  и  его  роль  в  организме.  [Электронный  ресурс].  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://patofiziologiya-chel.ru  (дата  обращения:  11.02.2014).
15. Клюшин  Д.А.,  Петунин  Ю.И.  Доказательная  медицина.  Применение  статистических  методов.  М.:  Диалектика,  2008.  —  315  с. 
16. Метаболические  нарушения  при  лечении  больных  шизофренией  /  Мосолов  С.Н.,  Рывкин  П.В.,  Сердитов  О.В.,  Ладыженский  М.Я.,  Потапов  А.В.//  РМЖ.  —  2008.  —  №  15  (Эндокринология).  —  С.  1028—1039.
17. Мосолов  С.Н.,  Кабанов  С.О.  Метаболические  нарушения  при  антипсихотической  терапии  //  Соц.  клин.  психиатрия.  —  2003.  —  Т.  13,  —  вып.  2.  —  С.  162—171.
18. Морфофункциональные  изменения  поджелудочной  железы  при  старении.  [Электронный  ресурс].  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://medkarta.com/?cat=article&id=26538  (дата  обращения:  05.02.2014).
19. Оганов  Р.Г.  Современные  представления  о  метаболическом  синдроме:  понятие,  эпидемиология,  риск  развития  сердечно-сосудистых  осложнений  и  сахарного  диабета  //  Междунар.  эндокринол.  журн.  —  2008.  —  №  6(18).  —  С.  36—42. 
20. Поджелудочная  железа:  гистология.  [Электронный  ресурс].  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://revolution.allbest.ru/medicine/00172149_0.html  (дата  обращения:  05.02.2014).
21. Подобед  В.М.  Метаболический  синдром:  этиология,  патогенез,  диагностика,  лечение  //  Здравоохранение.  —  2005.  —  №  4.  —  С.  42—47.
22. Проблема  ожирения  в  Европейском  регионе  ВОЗ  и  стратегии  её  решения  /  под  ред.  F.  Branca,  H.  Nikogosian,  T.  Lobstein.  ВОЗ,  2009.  —  392  с.
23. Снигур  Г.Л.,  Смирнов  А.В.  Алгоритм  патогистологического  исследования  эндокринного  аппарата  поджелудочной  железы  при  экспериментальном  сахарном  диабете  //  Бюл.  Волгоградского  науч.  центра  РАМН.  —  2010.  —  №  3.  —  С.  58—59.
24. Соматические  побочные  эффекты  современной  антипсихотической  терапии:  механизмы  развития,  клинические  проявления,  роль  в  ограничении  эффективности  лечения  шизофрении  и  методы  коррекции  /  Данилов  Д.С.,  Хохлова  В.А.,  Лапина  И.А.  [и  др.]  //  Рос.  мед.  вести.  —  2008.  —  Т.  XIII,  —  №  3.  —  С.  23—33.
25. Сорокина  И.В.,  Шерстюк  С.А.  Морфологические  особенности  поджелудочной  железы  детей,  умерших  в  возрасте  до  6  месяцев,  от  ВИЧ-инфицированных  матерей  //  Морфологія.  —  2011.  —  Т.  V,  —  №  2.  —  С.  75—79.
26. Цыганков  Б.Д.,  Агасарян  Э.Т.  Анализ  эффективности  и  безопасности  современных  и  классических  антипсихотических  препаратов  //  Журн.  неврол.  психиат.  —  2010.  —  Т.  110,  —  №  9.  —  С.  64—70.
27. Шостак  Н.А.,  Аничков  Д.А.  Метаболический  синдром:  критерии  диагностики  и  возможности  антигипертензивной  терапии  //  РМЖ.  —  2002.  —  Т.  10,  —  №  27.  —  С.  1258—1261. 
28. Юнилайнен  О.А.,  Старостина  Е.Г.  Влияние  антипсихотических  препаратов  на  обмен  веществ:  лекция  //  Ожирение  и  метаболизм.  —  2012.  —  №  3.  —  С.  11—13.
29. Decrease  in  β-cell  mass  leads  to  impaired  pulsatile  insulin  secretion,  reduced  postprandial  hepatic  insulin  clearance,  and  relative  hyperglucagonemia  in  the  minipig  /  Kjems  L.L.,  Kirby  B.M.,  Welsh  E.M.  [et  al.]  //  Diabetes.  —  2001.  —  V.  50  —  P.  2001—2012.
30. Diminished  glucagon  suppression  after  β-cell  reduction  is  due  to  impaired  β-cell  function  rather  than  an  expansion  of  the  alpha-cell  mass  /  Meier  J.J.,  Ueberberg  S.,  Korbas  S.  [et  al.]  //  Am.  J.  Physiol.  Endocrinol.  Metab.  —  2011.  —  V.  300.  —  P.  E717—E723.
31. Elayat  A.A.,  El-Naggar  M.M.,  Tahir  M.  An  immunocytochemical  and  morphometric  study  of  the  rat  pancreatic  islets  //  J.  Anat.  —  1995.  —  V.  186,  —  Pt.  3.  —  P.  629—637. 
32. Fenton  W.S.,  Chavez  M.R.  Medication-induced  weight  gain  and  dyslipidemia  in  patients  with  schizophrenia  //  Am.  J.  Psychiatry.  —  2006.  —  V.  163.  —  P.  1697—1704.
33. Haddad  P.M.  Antipsychotics  and  diabetes:  review  of  non-prospective  data  //  Brit.  J.  Psychiatry.  —  2004.  —  V.  184,  —  Suppl.  47.  —  P.  80—86.
34. Haupt  D.,  Newomen  J.  Hyperglycemia  and  antipsychotic  medications  //  J.  Clin.  Psychiatry.  —  2001.  —  V.  62,  —  Suppl.  27.  —  P.  15—26.
35. Henquin  J.C.,  Rahier  J.  Pancreatic  alpha  cell  mass  in  European  subjects  with  type  2  diabetes  //  Diabetologia.  —  2011.  —  V.  54.  —  P.  1720—1725.
36. Histomorphological  and  morphometric  studies  of  the  pancreatic  islet  cells  of  diabetic  rats  treated  with  extracts  of  Annona  muricata  /  Adeyemi  D.O.,  Komolafe  О.А.,  Adewole  O.S.  [et  al.]  //  Folia  Morphol.  —  2010.  —  V.  69,  —  №  2.  —  Р.  92—100.
37. Lefèbvre  Р.  Diabetes  as  a  paracrinopathy  of  the  islets  of  Langerhans  //  Eur.  Endocrinol.  —  2011.  —  V.  7,  —  №  2.  —  P.  79—83. 
38. Loss  of  inverse  relationship  between  pulsatile  insulin  and  glucagon  secretion  in  patients  with  type  2  diabetes  /  Menge  B.A.,  Grüber  L.,  Jorgensen  S.M.  [et  al.]  //  Diabetes  —  2011.  —  V.  60.  —  P.  2160—2168.
39. McEvoy  RC,  Hegre  OD.  Morphometric  quantitation  of  the  pancreatic  insulin-,  glucagon-,  and  somatostatin-positive  cell  populations  in  normal  and  alloxan-diabetic  rats  //  Diabetes.  —  1977.  —  V.  26,  —  №  12.  —  P.  1140—1146. 
40. Meyer  J.M.,  Koro  C.E.  The  effects  of  antipsychotic  therapy  on  serum  lipids:  a  comprehensive  review  //  Schizophr.  Es.  —  2004.  —  V.  70.  —  P.  1—17.
41. Pancreatic  peptides  in  young  and  elderly  zucker  type  2  diabetic  fatty  rats  /  Howarth  F.C.,  Al  Kitbi  M.K.A.A.,  Hameed  R.S.  [et  al.]  //  JOP:  J.  Pancreas.  —  2011.  —  V.  12,  —  №  6.  —  P.  567—573.
42. Postprandial  suppression  of  glucagon  secretion  depends  upon  intact  insulin  pulsatile  secretion:  further  evidence  for  the  intraislet  insulin  hypothesis  /  Meier  J.J.,  Kjems  L.L.,  Veldhuis  J.D.  [et  al.]  //  Diabetes  —  2006.  —  V.  55.  —  P.  1051—6105.
43. Quantitation  of  endocrine  cell  content  in  the  pancreas  of  nondiabetic  and  diabetic  humans  /  Stefan  Y.,  Orci  L.,  Malaisse-Lagae  F.  [et  al.]  //  Diabetes.  —  1982.  —  V.  31,  —  №  8,  —  Pt.  1.  —  P.  694—700. 
44. Reaven  G.M.  Banting  lecture  1988.  Role  of  insulin  resistance  in  human  disease  //  Diabetes.  —  1988.  —  V.  37.  —  P.  1595—1607. 
45. Schwenkreis  P.,  Assion  H.-J.  Atypical  antipsychotics  and  diabetes  mellitus  //  World  J.  Biol.  Psychiatr.  —  2004.  —  V.  5,  —  №  2.  —  P.  73—82.
46. Unger  R.H.,  Orci  L.  Glucagon  and  the  A  cell:  physiology  and  pathophysiology  (first  two  parts)  //  N.  Engl.  J.  Med.  —  1981.  —  V.  304,  —  №  25.  —  P.  1518—1524. 
47. Unger  R.H.,  Orci  L.  Paracrinology  of  islets  and  the  paracrinopathy  of  diabetes  //  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA.  —  2010.  —  V.  107.  —  P.  16009—160012.
48. Weibel  E.R.  Stereological  methods  V.I:  Practical  methods  for  biological  morphometry.  London-New  York-Toronto:  Academic  Press,  1979.  —  396  р.
49. Williams  M.A.  Quantitative  metods  in  biology  //  Practical  metods  in  electron  microscopy  /  A.M.  Glauert  (ed.).  Amsterdam:  North-Holland,  —  1977.  —  V.  6.  —  P.  48—62.