НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ  ДИСПЛАЗИЯ  СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ  ТКАНИ  КАК  ФАКТОР  РИСКА  ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО  РАЗРЫВА  ПЛОДНЫХ  ОБОЛОЧЕК  ПРИ  СРОКЕ  ГЕСТАЦИИ  22—36  НЕДЕЛЬ

Николаева  Мария  Геннадьевна

канд.  мед.  наук,  ассистент  кафедры  акушерства  и  гинекологии  №  2  ГБОУ  ВПО  АГМУ  Минздрава  РФ,  Барнаул,  Россия

E-mail: 

Сердюк  Галина  Валентиновна

д-р  мед.  наук,  старший  научный  сотрудник  Алтайский  филиал  ФГБУ  ГНЦ  Минздравсоцразвития  России,  Барнаул,  Россия

UNDIFFERENTIATED  CONNECTIVE  TISSUE  DYSPLASIA  AS  A  PRETERM  PREMATURE  RUPTURE  OF  MEMBRANES  RISK  FACTOR

Nikolaeva  Maria  Gennadjevna

candidate  of  Med.  Sci.,  assistant  lecturer  of  Obstetrics  &  Gynecology  Department  №  2  of  Altai  State  Medical  University,  Ministry  of  Public  Health  and  Social  Development  of  Russian  Federation,  Barnaul,  Russia

Serdyuk  Galina  Valentinovna

doctor  of  Med.  Sci.,  senior  researcher  of  Hematological  Research  Center,  Altai  department,  Ministry  of  Public  Health  and  Social  Development  of  Russian  Federation,  Barnaul,  Russia

АННОТАЦИЯ

Для  определения  связи  преждевременного  разрыва  плодных  оболочек  (ПРПО)  при  сроке  гестации  22—36  недель  с  недифференцированной  дисплазией  соединительной  ткани  (НДСТ)  проведено  исследование  случай-контроль,  включающее  160  женщин.  Проанализировано  150  факторов  риска.  Определено,  что  при  недоношенной  беременности  ПРПО  является  следствием  действия  множества  причин.  Наиболее  значимые:  НДСТ  (ОШ  3,1;  p=0,001;  95  %ДИ  1,6—6,2),  нейроциркуляторная  дистония  (НЦД)  по  гипотоническому  типу  (ОШ  2,9;  p<0,001;  95  %ДИ  1,7—5,0),  самопроизвольные  выкидыши  в  анамнезе  (ОШ  2,9;  p=0,002;  95  %ДИ  1,5—5,6)  и  бактериальная  инфекция  генитального  тракта  (ОШ  2,3;  p=0,001;  95  %ДИ  1,4—4,4).

ABSTRACT

A  case-control  study  included  160  pregnant  women  was  done  to  reveal  association  of  preterm  premature  rupture  of  membranes  (PPROM)  and  undifferentiated  connective  tissue  dysplasia  (uCTD).  More  than  150  potential  risk  factors  were  analyzed.  The  study  has  shown  that  PPROM  was  affected  by  multiple  factors.  Most  significant  of  them  are  undifferentiated  connective  tissue  dysplasia  (OR  3.1;  95  %  CI  1,6—6,2;  p=0.001),  hypotonic  type  of  neurocirculatory  dystonia  (OR  2.9;  95  %  CI  1,7—5,0;  p<0.001),  spontaneous  abortions  in  patient’s  history  (OR  2.9;  95  %  CI  1,5—5,6;  p=0.002),  bacterial  genital  tract  infection  (OR  2.3;  95  %  CI  1,4—4,4;  p=0.001).

Ключевые  слова:  преждевременный  разрыв  плодных  оболочек;  недифференцированная  дисплазия  соединительной  ткани;  факторы  риска.

Keywords:  premature  rupture  of  membranes;  preterm  labor;  undifferentiated  connective  tissue  dysplasia,  risk  factors.

Проблема  преждевременных  родов  (ПР)  на  протяжении  многих  лет  остаётся  одним  из  актуальных  вопросов  акушерства.  Частота  данной  патологии  не  снижается  и  составляет  7—10  %  от  всех  родов,  оставаясь  основным  фактором  перинатальной  смертности  и  заболеваемости  [1,  9,  12].  В  современной  классификации  различают  индуцированные  и  самопроизвольные  ПР  [8].  Последние  могут  быть  вызванными  как  преждевременной  сократительной  активностью  матки  без  нарушения  целостности  плодного  пузыря  [11],  так  и  преждевременным  разрывом  последнего  с  развитием  воспалительного  процесса  и  эндогенной  стимуляцией  схваток.  Согласно  статистическим  данным,  от  34  %  до  56  %  всех  ПР  инициированы  преждевременным  разрывом  плодных  оболочек,  причем  при  экстремально  недоношенной  беременности  доля  ПРПО  достигает  90—92  %  [6,  16]. 

В  генезе  дородового  разрыва  плодных  оболочек  при  недоношенной  беременности  принимают  участие  множество  факторов.  Американская  коллегия  акушеров  и  гинекологов  (ACOG)  указывает  на  следующие:  воспалительные  заболевания  половых  органов  матери  и  интраамниотическая  инфекция,  истмико-цервикальная  недостаточность,  аномалии  развития  матки  и  многоплодная  беременность,  некоторые  заболевания  матери  [1,  12].  По  мнению  Daneshmand  S.S.  и  соавт.  (2002),  ведущей  причиной  досрочного  разрыва  плодных  оболочек  следует  считать  влияние  сосудистого  эндотелиального  фактора,  тогда  как  местное  воспаление  возникает  вторично  после  ПРПО  [14].  В  течение  последних  10  лет  появились  работы,  в  которых  изучались  полиморфизмы  некоторых  генов,  связанных  с  ПРПО.  Это  полиморфизмы  генов  основного  комплекса  гистосовместимости,  полиморфизм  коллагена  1α2,  полиморфизм  эндотелина  и  ингибитора  серпин-пептидазы  1  [17].  В  то  же  время,  несмотря  на  широкое  распространение  недифференцированной  дисплазии  соединительной  ткани  [2,  5,  13],  роль  данной  патологии  в  генезе  ПРПО  при  недоношенной  беременности  изучена  мало,  что  и  послужило  поводом  для  нашего  исследования.

Цель  —  определение  места  недифференцированной  дисплазии  соединительной  ткани  в  ПРПО  до  37  недель  гестации. 

Материалы  исследования:  для  установления  факторов  риска  ПРПО  при  сроке  гестации  22—36  недель  проведено  исследование  случай-контроль,  в  которое  включены  160  женщин.  Основная  группа  —  80  пациенток  с  преждевременными  родами,  инициированными  ПРПО,  группа  контроля  —  80  женщин  с  физиологическими  срочными  родами,  отобранные  случайным  методом.  Группы  были  сопоставимы  по  возрасту  и  социальным  характеристикам.

У  всех  беременных  изучались  потенциальные  факторы  риска  ПРПО  при  сроке  гестации  22—36  недель.  Исследование  включало  2  этапа.  На  первом  мы  разделили  все  предикторы  на  четыре  группы:  1)  соматический  анамнез,  2)  акушерско-гинекологический  и  инфекционный  анамнез,  3)  течение  настоящей  беременности,  4)  результаты  тестирования  на  носительство  тромбогенных  полиморфизмов  генов  гемостаза  и  обмена  фолатов:  мутация  фактор  V  Лейден  —  FV[Arg506Gln],  мутация  протромбина  —  F  II  [20210  G/A],  полиморфизм  генов,  кодирующих  метилентетрагидрофолатредуктазу  —  MTHFR  [Ala222Val]  и  ингибитор  активатора  плазминогена  I  типа  (PAI-I)  [-675  5G/4G]  (тестирование  проводилось  лабораторией  «ДНК-диагностика»). 

Всем  беременным  по  стандартной  скрининговой  методике  проводилось  ультразвуковое  исследование  (УЗИ)  фетоплацентарного  комплекса  (ФПК)  и  доплерометрия  плодово-плацентарного  и  маточно-плацентарного  кровотока  на  ультразвуковых  экспертных  сканерах  “Voluson  Е8”  с  объемной  технологией  фирмы  “General  Electric”. 

На  втором  этапе  все  значимые  предикторы  были  включены  в  множественный  логистический  регрессионный  анализ.  Всего  проанализировано  более  150  потенциальных  факторов  риска. 

Процедуры  статистического  анализа  выполнялись  с  помощью  статистических  пакетов  STATISTICA  6  и  SPSS-20.  Критическое  значение  уровня  статистической  значимости,  при  проверке  нулевых  гипотез,  принималось  равным  0,05.  В  случае  превышения  достигнутого  уровня  значимости  статистического  критерия  этой  величины,  принималась  нулевая  гипотеза.  Исследование  взаимосвязи  между  парами  дискретных  качественных  признаков  проводилось  с  использованием  анализа  парных  таблиц  сопряжённости.  Для  анализа  взаимосвязи  между  одним  качественным  признаком,  выступающим  в  роли  зависимого,  результирующего  показателя,  и  подмножеством  качественных  признаков,  использовался  множественный  логистический  регрессионный  анализ  с  пошаговым  алгоритмом  включения  предикторов  [10]. 

Результаты  и  обсуждение.

Проведенный  анализ  анамнестических,  клинико-лабораторных  данных  и  особенностей  течения  настоящей  беременности  позволил  выявить  ряд  достоверных  факторов  риска  ПРПО  в  середине  2-го  —  начале  3-его  триместра  беременности.  В  структуре  экстрагенитальной  патологии  беременных  с  ПРПО  достоверно  связаны  недиффиренцированная  дисплазия  соединительной  ткани  (НДСТ)  и  нейроциркуляторная  дистония  (НЦД)  по  гипотоническому  типу  (табл.1). 

Таблица  1.

Соматический  статус  беременных  женщин  групп  сравнения,  (%)

Для  определения  фенотипических  маркеров  НДСТ  руководствовались  рекомендациями  Всероссийского  научного  общества  кардиологов  (ВНОК,  2012  г)  [7].  Диагностика  осуществлялась  посредством  клинического/фенотипического  обследования  пациентки  (с  учетом  семейного  анамнеза)  и  проведения  инструментальных  методов  (эхокардиография  и  ультразвуковое  исследование  органов  брюшной  полости  и  почек).

В  связи  с  тем,  что  фенотипические  маркеры  НДСТ  часто  сопровождаются  геморрагическими  и  тромботическими  нарушениями  в  системе  гемостаза  [2,  3]  нами  проанализированы  результаты  тестирования  на  носительство  тромбогенных  полиморфизмов  генов  гемостаза  и  обмена  фолатов.

Наиболее  значимым  в  данном  блоке  оказалось  носительство  полиморфизма  PAI-I.  Выявлена  высокая  степень  ассоциации  гетерозиготного  носительства  PAI-I  [-675  5G/4G]  с  ПРПО  при  сроке  гестации  менее  37  недель  (некоррегированное  ОШ  2,2;  95  %  ДИ  1,6—3,0)  (табл.2)

Таблица  2.

Результаты  тестирования  беременных  женщин  групп  сравнения  на  тромбогенные  полиморфизмы  генов  гемостаза  и  обмена  фолатов,  (%)

В  блоке  факторов,  отражающих  акушерско-гинекологический  анамнез,  шанс  ПРПО  достоверно  увеличивали  самопроизвольные  выкидыши  и  неразвивающиеся  беременности,  предшествующие  данному  гестационному  процессу,  дородовое  излитие  околоплодных  вод  в  предыдущую  беременность  и  аномалии  развития  матки  (АРМ)  (табл.  3).

Таблица  3.

Акушерско-гинекологический  анамнез  беременных  женщин  групп  сравнения,  (%)

Анализ  течения  настоящей  беременности  показал,  что  ПРПО  достоверно  чаще  предшествуют  клинически  значимая  угроза  прерывания  в  1  триместре  беременности  (табл.  4).  Несмотря  на  отсутствие  достоверности  отличий,  нами  установлено,  что  в  группе  женщин  с  ПРПО  до  37  недель  плацентарная  недостаточность  (ПН),  диагностируемая  до  20  недель,  встречается  в  2  раза  чаще:  12,5  %  против  6,3  %  (p  =  0,18;  ОШ-2,1;  95  %  ДИ  0,7—6,6).  Диагностика  ПН  осуществлялась  посредством  ультразвуковой  оценки  состояния  плаценты  (локализация,  толщина,  степень  зрелости,  структура)  и  изучения  плацентарного  кровообращения,  кровотока  в  сосудах  пуповины  и  крупных  сосудах  плода  (доплерометрия).

Таблица  4.

Течение  настоящего  гестационного  процесса  у  женщин  групп  сравнения,  (%)

Именно  ранним  «стартом»  нарушения  плацертарной  перфузии  объяснятся  формирование  внутриутробной  задержки  развития  плода  (ЗРП)  в  1  группе  у  каждой  четвертой  пациентки,  что  достоверно  больше,  чем  в  группе  контроля  (p  =  0,012;  ОШ-3,0;  95  %  ДИ  1,2—7,3).  Хирургическая  коррекция  истмико-цервикальной  недостаточности  (ИЦН)  также  является  достоверным  предиктором  ПРПО,  увеличивая  шанс  последнего  в  5  раз.  Тесно  связаны  с  ПРПО  воспалительные  заболевания  генитального  тракта.  Определено,  что  наличие  бактериальной  инфекции  увеличивает  шанс  ПРПО  в  3,2  раза.  В  нашем  исследовании  бактериальный  вагиноз  диагностирован  в  20  (58,8  %)  случаях,  неспецифический  бактериальный  вагинит  в  14  (41,2  %)  наблюдениях. 

Включение  всех  наиболее  значимых  из  изученных  нами  факторов  в  регрессионную  модель  позволило  выявить  наиболее  независимые  и  постоянные  из  них  (табл.  5),  другие  же  потенциальные  факторы  риска  после  коррекции  утратили  свои  позиции. 

Таблица  5.

Коррегированное*  отношение  шансов  для  наиболее  значимых  предикторов  ПРПО  при  сроке  гестации  22—36  недель

*коррекция  проводилась  на  все  предикторы,  представленные  в  таблице

Полученные  нами  данные  свидетельствуют  о  том,  что  ПРПО  при  сроке  гестации  22—37  недель  является  следствием  действия  множества  причин,  действующими  по  различным,  но  часто  перекрывающимся  патофизиологическим  путям  и  выделить  доминирующий  этиологический  фактор  не  представляется  возможным.  Учитывая,  что  НЦД  по  гипотоническому  типу  можно  рассматривать  как  вегетативную  дисфункцию,  которая  в  свою  очередь,  является  одним  из  наиболее  распространенных  синдромов,  сопровождающих  различные  НДСТ  [4,  5],  ПРПО  при  сроке  гестации  22—37  недель  можно  представить  как  следствие  ассоциации  НДСТ  и  генитальной  инфекции,  обусловленной  условно-патогенной  микрофлорой. 

Заключение.  Широкая  распространенность  недифференцированной  дисплазии  соединительной  ткани  —  от  30  до  80  %  [13,  15],  малоуправляемость  данного  фактора  риска  обосновывают  необходимость  выделения  критериев  диспансерного  наблюдения  беременных  и  дальнейшее  накопление  знаний  о  клинической  значимости  данной  нозологии  в  течение  гестационного  процесса.

Список  литературы:

1.Алеев  И.А.  Преждевременный  разрыв  плодных  оболочек.  Информационное  письмо  /  Под  ред.  В.Е.  Радзинского,  И.М.  Ордиянц.  М.,  :  Медиабюро  StatusPraesens,  2011.  —  20  с.

2.Баркаган  З.С.  Геморрагические  мезенхимальные  дисплазии:  новая  классификация  нарушений  гемостаза  /  З.С.  Баркаган,  Г.А.  Суханова  //  Тромбоз,  гемостаз  и  реалогия.  —  2004.  —  №  1.  —  С.  14—16.

3.Баркаган  З.С.  Гемостаз  /  З.С.  Баркаган  //  Руководство  по  гематологии  /  под  ред.  А.И.  Воробьева.  3-е  изд.,  перераб.  и  доп.    М.:  Ньюдиамед,  2005.  —Т.  З.  —  С.  9—147.

4.Захарьян  Е.А,  Кубышкин  В.Ф.,  Ионов  В.А  Нейроциркуляторная  дистония  -  патология  соединительнотканного  матрикса?  //  Крымский  журнал  экспериментальной  и  клинической  медицины.  —  2011,  том  1.  —  №  2(2).  —  С.  116—122.

5.Кадурина  Т.И.,  Горбунова  В.Н.  Дисплазии  соединительной  ткани.  Руководство  для  врачей.  СПб.:  Элби-СПб,  2009.  —  704  с

6.Козлов  П.В.  Преждевременный  разрыв  плодных  оболочек  при  недоношенной  беременности.  (Прогнозирование.  Тактика  ведения.  Перинатальные  исходы).  Автореф.  дис.  ...  д-ра  мед.  наук.  М.,  2010  —  с.  40.

7.Наследственные  нарушения  соединительной  ткани  М.,  ВНОК:  2012.  —  76  с.

8.Протопопова  Н.В.,  Шапошникова  М.А  Современный  взгляд  на  проблему  преждевременных  родов  //  Сибирский  медицинский  журнал.  —  2009.  —  №  3.  —  С.  28—33.

9.Сидельникова  В.М.,  Сухих  Г.Т.  Невынашивание  беременности:  Руководство  для  практикующих  врачей.  М.:  Медицинское  информационное  агентство,  2010.

10.Трухачева  Н.В.,  Пупырев  Н.П.  Практическое  руководство  по  статистической  обработке  экспериментальных  данных.  Барнаул:  2010.  —  249  с.

11.Beverly  A.  Preterm  Labour:  Diagnosis  and  treatment  //American  family  phisicain  —  2004.  —  V.  2.  —  P.  14—34.

12.Caughey  AB,  Robinson  JN,  Norwitz  ER.  Contemporary  diagnosis  and  management  of  preterm  premature  rupture  of  membranes.  Rev  Obstet  Gynecol  —  2008  —  №  1  (1)  —  p.  11—22.

13.Callaghan  W.M.  et  al.//  Pediatrics.  —  2006.  —  Vol.  118,  —  №  4.  —  P.  1566.

14.Daneshmand  SS,  Chmait  RH,  Moore  TR,  Bogie  L.//  Preterm  premature  rupture  of  membranes:  vascular  endothelial  growthfactor  and  its  association  with  histologic  chorioamnionitis.//  Am  J  Obstet  Gynecol.  —  2002  Nov;  —  №  187  (5)  :  —  1131  6.

15.Goldenberg  R.L.  et  al.  //  Lancet.  2008  Jan  5;  —№  371(9606):  —  p.  75—84.

16.Parry  S,  Strauss  JF,  Merser  BM.  Preterm  birth,  prevention  and  management.  Blackwell  Publishing  LTD,  2010.

17. Romero  R,  Friel  LA,  Velez  Edwards  DR  et  al.  A  genetic  association  study  of  maternal  and  fetal  candidate  genes  that  predispose  to  preterm  prelabor  rupture  of  membranes  (PROM).  Am  J  Obstet  Gynecol  2010;  —  №  203  (4):  361  e361–361  e330.