СИМВАСТАТИН В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ

Малыгин Александр Юрьевич

канд. мед. наук, заведующий отделением реанимации Государственной клинической больницы № 8, г. Ярославль

e-mail: doc_mal@rambler.ru

Хохлов Александр Леонидович

д-р. мед. наук, профессор,

заведующий кафедрой клинической фармакологии,

Ярославская государственная медицинская академия, г. Ярославль

e-mail: al460935@yandex.ru

Мельникова Юлия Евгеньевна

канд. мед. наук, ассистент кафедры клинической фармакологии, Ярославская государственная медицинская академия, г. Ярославль

Одними из наиболее распространенных патологических состояний в неврологической практике и клинической медицине в целом являются острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [18, 33]. Ежегодно инсульт развивается не менее чем у 5,6—6,6 млн. человек [10, 30, 36], выступая третьей по частоте причиной смертности населения в развитых странах, а также является причиной наиболее тяжелых форм инвалидизации [15, 16, 32, 34, 43]. Среди всех видов инсульта преобладают ишемические поражения мозга, на долю которых приходится до 80 % от числа всех случаев ОНМК.

Атеросклеротическое поражение кровоснабжающих артерий, является одной из основных причин (90—95 %) развития острой фокальной ишемии головного мозга [2, 22, 27]. Перенесенный инсульт значительно увеличивает риск развития повторного инцидента по сравнению с общей популяций лиц того же возраста и пола [7, 20, 21, 38, 50]. Согласно современным представлениям, ишемический инсульт (ИИ) является полиэтиологическим и патогенетически разнородным клиническим синдромом [11, 17]. Ишемические нарушения мозгового кровообращения развиваются в условиях активации гемостаза, также имеется их связь со структурными изменениями сосудистого русла [31]. Важным патогенетическим звеном в развитии как острых, так и хронических цереброваскулярных заболеваний является усиление гемостатической активации с изменением реологических свойств крови и дисфункция эндотелия [3, 4, 12, 14, 42, 47]. Сосудистый эндотелий, являясь медиатором сосудистых, в том числе острых цереброваскулярных заболеваний, представляется терапевтической мишенью, что позволяет предотвратить развитие и прогрессирование патологического процесса на уровне сосудистого звена [1, 29, 37]. В ранних руководствах по профилактике повторного ИИ назначение статинов рекомендо­валось лишь пациентам с повышенным уровнем холестерина (ХС), сопутствующей ишемической болезнью сердца (ИБС) и другими клиническими проявлениями атеросклероза [40]. Данные, полученные в SPARCL, позволяют рассматривать ИИ как самостоятельное показание к назначению статинов с целью профилактики повторного инсульта и всех ССО. Исходя из этого, терапию статинами необходимо рекомендовать подавляющему большинству больных, перенесших некардиоэмболический ИИ [39, 44]. Помимо снижения уровня ХС польза от терапии статинами определяется множественностью их действия: улучшением эндотелиальной функции, умеренным антигипертензивным и антиагрегантным эффектом [6, 33]. Влияние статинов на эндотелиальную дисфункцию, вероятно, происходит опосредованно через нормализацию липидного спектра крови и с помощью прямого воздействия на эндотелий [13]. Экспериментальные данные показали [48], что ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы статинами усиливает экспрессию эндотелиальной NO-синтетазы вне зависимости от гиполипидемической активности препарата. Статины нормализуют автономную регуляцию сосудистого тонуса и объемной скорости кровотока, устраняя тем самым в атеросклеротически измененном сосудистом бассейне гемодинами­ческий фактор патогенеза органной ишемии [28]. Нарушения функции почек часто встречаются у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). В качестве маркера неблагоприятного прогноза рассматривается снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что соответствует утвердившейся концепции кардиоренальных взаимоотношений [25, 26, 35]. Даже самые ранние субклинические нарушения функции почек являются независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений (CCO) и смерти, а также повторных осложнений у пациентов с ССЗ [35, 41].

Цель исследования: оценить в 12-месячном наблюдении смертность, частоту повторных кардиоваскулярных событий, динамику эндотелиальной дисфункции и функционального состояния почек у пациентов с впервые возникшим ишемическим инсультом при назначении симвастатина в остром периоде болезни.

Материалы и методы

В исследование включено 210 пациентов (мужчин — 95, женщин — 115), средний возраст — 65,55 ± 8,2 лет, с впервые возникшим ИИ. Выделено две группы: I — 105 пациентов, получавших стандартное лечение ИИ, группа II — 105 человек, дополнительно получавших 40 мг симвастатина (Зокор-форте, MSD, Швейцария). Период наблюдения — 12 месяцев. Выполняли подсчет клеток десквамированного эндотелия; оценивали динамику уровней общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), триглицеридов (ТГ); для оценки функции почек определяли скорость клубочковой фильтрации (СКФ) с использова­нием формулы MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) [49].

Статистическая обработка проводилась с использованием стандартных методов вариационной статистики. Для сравнения величин применяли t тест Стьюдента, Хи квадрат. Достоверными считались различия, если полученное значение p для данного критерия (теста) ниже критического уровня значимости α=0,05.

Результаты

В результате рандомизации пациенты были сопоставимы по основным демографическим и исследуемым показателям (табл. 1). Также не отмечалось различий по наличию сопутствующей патологии (табл. 2) и характеру проводимой терапии (табл. 3).

Таблица 1.

Рандомизация. Исходные показатели

Примечание: АД — артериальное давление, ЧСС — частота сердечных сокращений, ОХ — общий холестерин, Х-ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности, ТГ — триглицериды, СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

Таблица 2.

Рандомизация. Сопутствующая патология

Примечание: АГ — артериальная гипертония, ИМ — инфаркт миокарда, ФП — фибрилляция предсердий, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, СД — сахарный диабет, ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.

Таблица 3.

Лекарственные средства, применявшиеся при лечении

Из включенных в исследование 210 пациентов к 90 дню наблюдения умерли 9 больных (6 в первой и 3 во второй группе). К середине наблюдения (180 сутки) эти показатели в группах составляли 11 и 8 человек соответственно (p>0,05). В конце периода наблюдения смертность среди пациентов I группы по-прежнему была выше, но эти различия не имели статистической значимости (19 умерших в I группе и 16 во II группе). Повторные сердечно-сосудистые события также наблюдались в обеих группах и в течение года составили за период наблюдения в I группе 21,9 % (n=23) и 16,19 % (n=17) во II группе, p>0,05. Комбинированная конечная точка (смерть + повторные ССЗ + повторные госпитализации) была достигнута в 64 случаях в I группе (60,9 %), и в 49 (46,6 %) во II (р=0,037) (рис.1).

Рисунок 1. Частота комбинированной конечной точки

При поступлении изучаемые группы больных имели сходный липидный профиль (табл. 4). На протяжении исследования в группе I все показатели липидного спектра не менялись. На фоне терапии симвастатином в группе II отмечено отчетливое снижение уровней ОХ, ТГ и ХС ЛПНП уже на 90 сутки наблюдения с последующим высокодостоверным достижением нормальных для больных высокого риска значений к 180 и 360 дню (табл. 4).

Таблица 4.

Динамика показателей липидного спектра (ммоль/л)

Примечание: ОХ — общий холестерин, Х-ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности,ТГ — триглицериды; *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 (по сравнению с исходными значениями); †p<0,05, ††p<0,01, †††p<0,001 (по сравнению с аналогичными показателями противо­положной группы).

Число клеток десквамированного эндотелия подсчитывалось в динамике с использованием методики Hladovec J [46]. На фоне стандартного лечения в группе I, хотя и наблюдалось достоверное уменьшение количества эндотелиоцитов через 1 и 3 недели лечения, в дальнейшем число их даже возросло, хотя и оставалось статис­тически значимо ниже по отношению к исходному уровню. Напротив, в группе II достоверное уменьшение числа клеток десквамированного эндотелия после недели приема симвастатина продолжало выражено регрессировать, и составило в конце периода наблюдения 9,59 ± 3,37 против 17,67 ± 6,5 клеток исходно, р<0,001 (рис. 2). 

*p<0,001 (по сравнению с исходными значениями); †p<0,05, ††p<0,001 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы)

Рисунок 2. Динамика числа клеток десквамированного эндотелия

Исходно у пациентов обеих групп имело место умеренное снижение СКФ. На фоне стандартного лечения в группе I, наблюдалось некоторое увеличение СКФ к 90 суткам наблюдения при p>0,05, с дальнейшим статистически незначимым ростом по отношению к исходному уровню. В группе II достоверное повышение данного показателя отмечено на протяжении всего периода наблюдения (рис. 3).

*p<0,05 (по сравнению с исходными значениями); †p<0,05 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы).

Рисунок 3. Динамика скорости клубочковой фильтрации

Обсуждение

Решающее значение в снижении смертности и инвалидизации после перенесенного инсульта принадлежит первичной и вторичной профилактике, которая заключается в превентивном лечении бессимптомных больных с выраженными факторами риска развития инсульта и активным снижением риска повторного инсульта у уже переболевших пациентов [19]. Основой одного из новых клинических направлений стал тезис о необходимости коррекции дисфункции эндотелия [8, 9]. У пациентов, перенесших ишемический инсульт, выявлено увеличение числа циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов [9, 45]. Эндотелиальная дисфункция — первое звено в патофизиологии кардиоваскулярно-ренального континуума. Немое течение атеросклероза у больных с хронической болезнью почек (ХБП) с одной стороны и высокий уровень, смертности больных с ХПН от сердечно сосудистой патологии с другой делают очевидной необходимость раннего выявления дисфункции эндотелия у больных на ранних стадиях ХБП [5, 23]. Существует гипотеза, согласно которой терапия с целью обратного развития эндотелиальной дисфункции может привести к уменьшению частоты кардиоваскулярных событий и почечной недостаточности [23, 24].

Заключение

Назначение 40 мг симвастатина (Зокор форте) в остром периоде ишемического инсульта в комплексе с нейропротекторной и антигипертензивной терапией, способствует: уменьшению количества повторных кардиоваскулярных катастроф; улучшению функции почек; регрессу проявлений эндотелиальной дисфункции в виде значительного уменьшения количества циркулирующих в крови клеток десквамированного эндотелия.

Список литературы:

1.Абидова К.Р. Эндотелиальная дисфункция и методы ее лекарственной коррекции при ишемической болезни сердца // Медицина сегодня и завтра. — 2000. — № 4. — с. 23—33.

2.Болезни нервной системы. Руководство для врачей // Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. М.: Медицина, 2004, Т. 1. — С. 231—302. 

3.Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международн. мед. журн. 2001; 3: 202—208.

4.Винник Т.А. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с другими факторами риска сердечно-сосудистых осложнений: Дис. канд. мед. наук 14.00.06. / СПб, 2001. — 120 с.

5.Волгина Г.В., Перепечных Ю.В., Бикбов Б.Т. и др. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний у больных хронической почечной недостаточностью // Нефрология и диализ,2002. № 4. С. 252—259.

6.Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии. Харьков, 2006. — 92 с.

7.Ворлоу Ч.П., Деннис М.С., ван Гейн Ж. и др. Инсульт. /Практическое руководство для ведения больных. Пер. с англ. под ред. А.А. Скоромца и В.А. Сорокоумова. СПб.: Политехника, 1998. — 629 с.

8.Головченко Ю.И., Трещинская М.А. Кафедра неврологии № 1 НМАПО имени П.Л. Шупика. Патогенетические особенности локальной регуляции мозгового кровообращения при эндотелиальной дисфункции. По материалам XIIІ Международной конференции «Актуальные направления в неврологии», Судак, 2011 г.

9.Гусев Е.И. Проблемы инсульта в России // Журнал неврологии и психиатрии. 2003; 9 (Инсульт): 3—5.

10.Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. и соавт. Эпидемиология инсульта в России. // Consilium Medicum. 2003; 5: 5.

11.Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец Л.Л., Яхно Н.Л. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. // В кн.: «Болезни нервной системы. Руководство для врачей». Н.Н. Яхно, Д.Р. Шульман (ред.). М. —2003. — С. 231—302.

12.Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. С.-Петерб. гос. мед. ун-т им. акад. И.П.Павлова. Под ред. проф. Н.Н.Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003.

13.Довгалевский П.Я., Фурман Н.В. Стабилизация атеросклеротической бляшки- основа лечения острого коронарного синдрома // Атмосфера. Кардиология. —2004. — № 3. — С. 6—10.

14.Домашенко М.А. Дисфункция эндотелия в остром периоде ишемического инсульта. Дис. канд. мед. наук. М., 2006, 130 с.

15.Драпкина О.М. Мозговой инсульт: взгляд из терапевтического окна //Consilium Medicum. 2011; 13: 10: 119—122.

16.Ершов В.И. Острейший период ишемического инсульта: клинико-патогенетическая характеристика, прогнозирование, вопросы оптимизации нейропротективной терапии. Автореф дис. докт. мед. наук. М., 2011, 45 с.

17.Захаров, В.В. Лечение ишемического инсульта / В.В. Захаров // Русский медицинский журнал. — 2006. — № 4. — C. 242—246.

18.Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова.— М.: МЕДпресс-информ, 2009, 288 с.

19.Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. Профилактика повторного ишемического инсульта // Consilium Medicum 2006; 8: 2.

20.Камчатнов П.Р., Жданова С.Г. Вторичная профилактика ишемического инсульта — место антитромбоцитарной терапии // Фарматека № 20 — 2011, с. 16—21.

21.Котова О.В. Профилактика инсультов: неучтенные возможности // РМЖ № 10 «Неврология», 2012, с. 514—517.

22.Лелюк В.Г., Головин Д.А., Шамалов Н.А., Лелюк С.Э, Скворцова В.И. Эндоваскулярная коррекция при атеросклеротических поражениях артерий дуги аорты // Consilium Medicum. 2011; 13: 2: 6—14.

23.Мазуренко О. Уменьшение риска возникновения кардиоваскулярных событий путем регресса эндотелиальной дисфункции: БРА, ИАПФ или их комбинация? Ожидания от программы исследований ONTARGET // Журнал Здоровье Украины, 2007, № 19, с. 17—19.

24.Мовчан Е.А. Дисфункция эндотелия и тромбоцитов при хронической болезни почек // Бюллетень сибирской медицины, 2008. Приложение 2, с. 88—96.

25.Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальный синдром (почечный фактор и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний) // Клин фармак тер, 2002; 11(3): 16—8.

26.Мухин Н.А. Снижение скорости клубочковой фильтрации — общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза // Тер архив, 2007; 6:5—10.

27.Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений // Кремлевская медицина. — 1999. — № 2. — С. 51—54.

28.Смирнов А.А. Статины — наиболее перспективные препараты для лечения атеросклероза // Лечащий врач. — 1998. — № 03.

29.Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Карпов Ю.А. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные эффекты b-блокаторов нового поколения // Рос. мед. журн. 2001; 9 (18).

30.Стуров Н.В., Кобыляну Г.Н. Ишемический инсульт и сосудистая деменция: место цитиколина // «Трудный пациент» № 4 — 2012, с. 24—28.

31.Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия. М.: Медицинская книга, 2005. 248 с.

32.Суслина З.А. Научный центр неврологии РАМН, Москва По материалам XIIІ Международной конференции «Актуальные направления в неврологии», Судак, 2011.

33.Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Современные стратегии вторичной профилактики ишемического инсульта // Consilium Medicum. 2011; № 2, с. 17—22.

34.Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Антитромбоцитарная терапия в лечении и профилактике ишемического инсульта // Атмосфера. Нервные болезни, № 1, 2011.

35.Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; 7(6), Приложение 3, с. 6.

36.Цукурова Л.А., Бурса Ю.А. Факторы риска, первичная и вторичная профилактика острых нарушений мозгового кровообращения // РМЖ № 10 «Неврология», 2012, с. 494—500.

37.Шляхто Е.В., Беркович О.А., Беляева О.Д. и др. Современные представления о дисфункции эндотелия и методах ее коррекции при атеросклерозе // Международный медицинский журнал — 2002 — № 3. — с. 9—13.

38.Alberts M.J. Secondary prevention of stroke and the expanding role of the Neurologist // Cererovasc. Dis. — 2002. — Vol. 13 (Suppl. 1). —P. 12—16.

39.Amarenco P., Bogousslavsky J., Callahan A. 3rd et al., for the SPARCL investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549—59.

40.Amarenco P., Labreuche J., Lavallee P., Touboul P. —J. Statin in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and meta-analysis. Stroke 2004; 35:2902—9.

41.Arch Neurol 2008; 65: 934—938.

42.Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A .et al. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 168—75.

43.Bonita R. Epidemiology of stroke. Lancet. 1992 Feb 8; 339 (8789): 342—4.

44.Furie K.L., Kasner S.E., Adams R.J. et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. AHA/ASA Guideline. Stroke 2011; 42: 227—76.

45.Halcox J.P.J., Donald A.E., Ellins E. et al. Endothelial Function Predicts Progression of Carotid Intima-Media Thickness. Circ 2009; 119; 1005—12.

46.Hladovec J. Рhysiol.Bohemoslov.—1978.—Vol. 27.—P. 140—144.

47.Landmesser U, Hornig B, Drexler H. Endothelial function. A critical determinant in atherosclerosis? Circulation 2004; 109 (suppl. II): II—27 II—33.

48.Laufs U., La Fata V., Ptutzky J., Liao J.K. Upregulalion of endolheual nitric oxide synthase by HMO CoA reductase inhibitors // Circulation. — 1998. — 97. — 1129—1135.

49.Levey A.S., Bosch J.P., Lewis J.B., et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999; 130: 461—70.

50.Lovett J, Coull A, Rothwell P. Early risk of recurrence by subtype of ischemic stroke in population-based incidence studies. Neurology 2004; 62: 569—73.