НЕФРОТОСКИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ

NEPHRO-TOXICOLOGICAL EFFECT OF HEAVY METALS

Madina Albakova

аssociate Professor, Candidate of Medical Sciences, Ingush State University, Medical Department,

Russia, Republic of Ingushetia, Magas

Hadizhet Albakova

senior Lecturer, Ingush State University, Medical Department,

Russia, Republic of Ingushetia, Magas

Fatima Ausheva

senior Lecturer, Candidate of Medical Sciences, Ingush State University, Medical Department,

Russia, Republic of Ingushetia, Magas

АННОТАЦИЯ

В последние десятилетия, обращено внимание на учащение патологии органов мочевой системы в популяции, что, вероятно, обусловлено влиянием неблагоприятных антропогенных факторов внешней среды. К наиболее известным нефротоксикантам относятся тяжелые металлы. Выраженность нефротоксического эффекта зависит от особенностей поступления ксенобиотика, скорости его метаболизма и механизмов экскреции. Длительное воздействие низких доз тяжелых металлов, таких как свинец и кадмий, повышает их нефротоксический эффект.

ABSTRACT

In recent decades, great attention is drawn to the increased frequency of urinary tract disease in a population that is probably due to the influence of adverse anthropogenic environmental factors. The most famous nephro-toxicological agents are heavy metals. Intensity of nephro-toxicological effect depends on the characteristics of xenobiotic revenue, the rate of its metabolism and excretion mechanisms. Prolonged exposure of low doses of heavy metals such as lead and cadmium increases their nephro-toxicological effect.

Ключевые слова: почки; ксенобиотики; тяжелые металлы.

Keywords: nephros; xenobiotic; heavy metals.

Почки являются основным органом, экскретирующим токсины, поступившие в организм. Большое число нефронов обеспечивает обширную поверхность эндотелиальных клеток клубочков и эпителия канальцев для контактов с ними [8, с. 149]. Поверхность капиллярного эндотелия подвергается прямому действию токсинов в процессе ультрафильтрации.

Другой особенностью эндотелиальных клеток клубочка, которая может способствовать повреждению почки, является отрицательный заряд фильтрующих мембран. Положительно заряженные лиганды могут под действием электростатических сил оседать на таких мембранах и изменять проницаемость клубочка. Кроме того, катионные белки могут захватываться клубочком и действовать как антигены, в свою очередь циркулирующие антитела прикрепляются к этим антигенам, в результате чего происходит образование иммунных комплексов [6, с. 184].

К классу высоко нефротоксичных агентов относятся многие металлы, в частности кадмий, ртуть, свинец, хром, мышьяк, железо, бор, литий. Это связано с их способностью образовывать депо в паренхиматозных органах, и длительным периодом полувыведения: более 10 лет для кадмия, около 10 лет для свинца, и 1 месяца для хрома. Воздействие комплекса металлов (алюминий, мышьяк, кадмий, свинец, ртуть) приводят к повреждению почечной ткани и развитию прогрессирующей почечной недостаточности.

Известно, что многие тяжелые металлы кумулируются в почках [7, с. 185], а уровень экскреции микроэлементов с мочой не отражает истинного их содержания у ребенка. У каждого металла имеются свои сроки выведения из организма, свой коэффициент сродства связи с металлотионеином. Экспериментальные данные указывают, что в цитоплазме нефротелия, в большей степени концентрируется кадмий, связанный с металлотионеином, чем цинк и медь [6, с. 184]. Одной из точек приложения тяжелых металлов на клеточном уровне (печень, почки) является воздействие на сульфатно-бикарбонатный транспорт, что может приводить к развитию сульфатурии и на печеночную и почечную каталазу и липосомальную гидролазу, что приводит к нарушению функции пероксисом. Кадмий может индуцировать фрагментацию ДНК и вызывать биохимические признаки апоптоза в почечном эпителии. Уровень депонирования металлов в организме можно определить если учитывается дневная доза поступления токсикантов в организм и суточное его выведение, что в реальных условиях невозможно. Поэтому для выяснения уровня истинного накопления металлов разрабатываются различные пробы.

Повреждения эпителия канальцев, особенно проксимального, характерно для свинца и кадмия. Длительное низкодозовое воздействие свинца на организм ребенка приводит к развитию нарушения функции проксимальных канальцев почек, что было подтверждено исследованием ретинол-связывающего протеина в моче у школьников из школ, находящихся в регионе с повышеным уровнем свинца [2, с. 141]. При низких уровнях воздействия, связанных с присутствием кадмия в окружающей среде, в почках сосредотачивается 30–50 % от общего количества кадмия, находящегося в организме [3, с. 43]. Кадмий стимулирует синтез металлотионеина – низкомолекулярного белка, способного связывать в клетках несколько металлов (кадмий, цинк, ртуть, золото, серебро) и стрессовых белков. Металлотионеин, синтезирующийся в почках, защищает их от токсического действия кадмия. Cd-тионеин, благодаря низкой молекулярной массе фильтруется через почечные клубочки, в почках он распадается, освобождая кадмий [9, с. 38].

Наиболее ранним признаком кадмиевой нефропатии является низкомолекулярная протеинурия. Низкомолекулярная протеинурия, вероятно, отражает нарушение канальцевой реабсорбции, так как степень ее выраженности тесно коррелирует с другими проявлениями тубулярной дисфункции. Нарушение проксимальной реабсорбции может быть следствием прямого действия тяжелых металлов на эпителиальные мембраны или результатом вторичного нарушения трансмембранного транспорта за счет снижения биоэнергетики клетки, повреждения ее цитоскелета и ядра [11, с. 164].

Длительное воздействие небольших доз тяжелых металлов (кадмий, мышьяк, сурьма, никель) приводит к развитию нефропатии, фенотипически сходной с дизметаболической нефропатией, которая клинически проявляется в виде разной степени выраженности гематурии, микропротеинурии и кристаллурии, чаще оксалатной [17, с. 18]. При этом отмечаются парциальные нарушения функции проксимального отдела нефрона, выражающиеся в повышении экскреции b₂ – микроглобулина с мочой, аминоацидурии, повышении активности b – галактозидазы в моче при сохранении реабсорбции фосфатов и глюкозы и без нарушения фильтрационной и концентрационной функции почек.

Повышение экскреции с мочой низкомолекулярных белков, которые в норме реабсорбируются в проксимальных канальцах, таких как b₂ – микроглобулин и ретинолсвязывающий протеин могут отражать дисфункцию или повреждение клеток проксимальных канальцев [22, с. 733].

По мере прогрессирования кадмиевая нефропатия все более напоминает синдром Фанкони, то есть появляется аминоацидурия, глюкозурия, повышенная экскреция с мочой кальция, фосфора и снижение концентрационной функции почек. В наиболее тяжелых случаях снижается клубочковая фильтрация [19, с. 28]. Поздние симптомы кадмиевой нефропатии – почечный тубулярный ацидоз, гиперкальциурия, гломерулярная протеинурия, нефрокальциноз, мочекаменная болезнь, интерстициальный фиброз [23, с. 443].

Длительное контактирование с кадмием ведет в первую очередь к изменению функции клеток проксимального отдела нефрона, а затем к снижению гломерулярной фильтрации и развитию тубулоинтерстициального нефрита. Острое тубулярное повреждение токсинами может варьировать от некроза тубулярных клеток с развитием острой почечной недостаточности до слабого субклеточного повреждения с незначительными функциональными расстройствами.

Однако клинические наблюдения показывают, что в большинстве случаев, однажды возникнув, кадмиевая протеинурия остается необратимой и прогрессирование почечной дисфункции после прекращения воздействия кадмия продолжается, хотя и очень медленно.

Свинец поражает главным образом канальцы или интерстициальные структуры, а само поражение может быть, как острым, так и хроническим. При этом острые повреждения клеток свинцом являются в основном обратимыми, а некроз возникает редко. В наибольшей степени повреждаются клетки проксимальных канальцев. Это проявляется снижением резорбтивной функции, в результате чего возникает генерализованная аминоацидурия, глюкозурия и гиперфосфатурия. Эти составляющие элементы синдрома Фанкони наблюдались у детей с острым отравлением свинцом, у которых были также выраженные симптомы поражения центральной нервной системы. Единственным маркером ранних стадий свинцовой нефропатии является экскреция с мочой фермента – N – ацетил – b – D – глюкозаминидазы. Повышенная экскреция с мочой этого фермента может быть следствием повреждения и слущивания клеток. Вместе с тем нельзя исключить стимуляцию свинцом экзоцитоза или активности самого фермента в почках [5, с. 143]. Влияние свинца на почки может зависеть также от взаимодействия с кальцием. Снижение поступления кальция с пищей усиливает задержку свинца в организме, вероятно, вследствие уменьшения его экскреции. У детей повышение уровня свинца в крови связано со снижением концентрации 1,25 – дигидрохолекальциферола [17, с. 18].

При остром отравлении мышьяком может возникать некроз канальцев. Неорганический мышьяк преимущественно повреждает органеллы, и в первую очередь, митохондрии. Нефропатии при хронической интоксикации мышьяком характеризуются дисфункциями проксимального отдела нефрона, что в дальнейшем также может привести к развитию тубулоинтерстициального нефрита [21, с. 83]. Следствием интоксикации мышьяком является внутрисосудистый гемолиз.

Острые и хронические эффекты хрома (возникающие главным образом в органах дыхания и коже) преимущественно связаны с воздействием шестивалентного хрома. В экспериментах на животных установлено острое токсическое действие солей хромовой и двухромовой кислот на клетки почечных канальцев. Некроз почечных канальцев описан также у людей с острой интоксикацией хрома. Хроническое воздействие хрома вызывает слабовыраженную дисфункцию канальцев почек. Отмечается повышенная экскреция с мочой b – глюкуронидазы, а также таких чувствительных маркеров поражения канальцев как b₂ – микроглобулин, ретинолсвязывающий белок [18, с. 70]. Повышенная экскреция маркеров повреждения канальцев наблюдалась чаще у лиц с концентрацией хрома в моче более 15 мкг/г. креатинина, однако выше этого уровня степень повреждения почечных канальцев не коррелировала с содержанием хрома в моче. Возможно, что тубулярные дисфункции у лиц, подвергающихся воздействию хрома, носят транзиторный характер и вызываются острым воздействием. У людей, постоянно контактирующими с соединениями хрома почки постепенно приобретают резистентность к его воздействию [10, с. 14].

Большинство тяжелых металлов оказывают стимулирующее влияние на образование токсических свободных радикалов кислорода в органах и тканях с последующим усилением процессов перекисного окисления липидов [14, с. 68]. Они не только потенцируют образование свободных радикалов кислорода в тканях, но и подавляют окислительный метаболизм иммунных клеток, что приводит к развитию повреждения и воспалительного процесса в тканях, и в частности в почках [16, с. 193].

Неблагоприятное действие на организм человека оказывает обычно не один какой-то металл, а их комплекс [5, с. 142]. С комплексным влиянием неблагоприятных экологических факторов, связывают развитие дизметаболической нефропатии, интерстициального нефрита, мочекаменной болезни.

Необходимо отметить, что рост частоты уратных, оксалатных и других обменных нефропатий в какой-то мере связывают с ухудшением экологической обстановки, и в частности с влиянием солей тяжелых металлов на организм [20, с. 55]. Особое значение имеет повышенная экскреция нефротоксичных и камнеобразующих субстанций с мочой, способствующих не только образованию конкрементов в мочевыводящих путях, но и обладающих выраженным провоспалительным действием [12, с. 724]. В этих условиях нередким осложнением является возникновение острого или хронического абактериального воспалительного процесса в межуточной ткани почек [10, с. 14]. Воспалительный процесс сопровождается вовлечением канальцев, кровеносных и лимфатических сосудов почечной стромы, что может привести к формированию хронического интерстициального нефрита.

Хронический тубулоинтерстициальный нефрит характеризуется интерстициальным фиброзом и атрофией канальцев. Увеличение внеклеточного матрикса приводит к увеличению интерстициального пространства. По мере прогрессирования тубулоинтерстициального процесса воспаление и клеточная инфильтрация уменьшаются [8, с. 148]. На поздних этапах интоксикации тяжелыми металлами отмечаются морфологические признаки фокально-сегментарного гломерулосклероза [14, с. 67].

Список литературы:

1. Вялкова А.А. Роль факторов предрасположения в формировании и хронизации тубулоинтерстициального нефрита. // Автореф. дисс. докт. мед. наук. – М. – 1989. – 46 с.
2. Давыдов Б.И., Ушаков И.Б., Федоров В.П. Радиационное поражение головного мозга. М. – 1991. – 208 с.
3. Иванова Л.А., Нежданова М.З. Токсичность хлорида, йодида и амидо-хлорида ртути на различные структуры функциональных уровней организма (к вопросу о стандартизации неорганических и органических соединений ртути. // Гигиена труда и проф. заболевания. – 1987. – № 4., С. 43–45.
4. Каримов Т.В. О региональных особенностях влияния факторов окружающей среды на здоровье населения. // Гигиена и санитария. – 1991. – № 11., С. 62–64.
5. Колмогорцева В.М., Ратнек Е.Г. О значении показателей экскреции хрома с мочой у работающих, как экспозиционного теста // В кн.: Межвузовский тематический сборник. Актюбинск. – 1990. – Часть I. – С. 141–144.
6. Кукса Н.Я., Конвай И.В., Артюкова С.И. Эпидемиология экологозависимых заболеваний почек у детей в г. Омске за 1991–1993 годы. // В кн.: Экология детства: социальные и медицинские проблемы. Материалы Всероссийской научной конференции. Санкт-Петербург. – 1994., С. 184–185.
7. Кулакова Т.А., Конвай В.Д., Литвинович Е.Ф. и соавт. Механизмы метаболических нарушений и ранняя диагностика уратной нефропатии у детей (эконефрологическое исследование) // В кн.: Экология детства: социальные и медицинские проблемы. Материалы Всероссийской научной конференции. Санкт-Петербург. – 1994., С. 185–187.
8. Лисицин Ю.П., Комаров Ю.М. Факторы риска. // Руководство по социальной гигиене и организации здравоохранения. – М.: Медицина. – 1987. – Т. 1. – С. 148–200.
9. Мальт И.Э., Соболев М.Б. Воздействие паров ртути в малых дозах на мочевыделительную систему у детей. // В кн.: Новые технологии в педиатрии. Материалы Конгресса педиатров. Москва. – 1995., С. 38–39.
10. Михалева Л.М. Патологическая анатомия экспериментальной интоксикации, вызванной хлоридом кадмия. // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Москва. – 1990. – 20 с.
11. МПХБ. Гигиенические критерии состояния окружающей среды 119. Принципы и методы оценки нефротоксичности, связанной с воздействием химических веществ. ВОЗ. – 1994, С. 164–165.
12. Надеенко В.Г., Борзунова Е.А., Петрова И.Н. Накопление металлов в организме животных при поступлении их с питьевой водой. // Гигиена и санитария. – 1990. – № 6., С. 724–726.
13. Османов И.М., Юрьева Э.А., Раба Г.П. и соавт. Гиперчувствительность к солям тяжелых металлов у детей из экопатологического региона. // Южно-Росс. мед. журнал. – 1997., № 4 – С. 16–20.
14. Павловская Н.А., Степанова Е.В. Определение содержания мышьяка в моче человека. // Гигиена и санитария. – 1993. – № 11., С. 67–69.
15. Трахтенберг И.М., Тычинин В.А., Факторов И.Е. и соавт. К совершенствованию экспериментальной оценки кардиовазотоксического действия промышленных химических веществ. // Гигиена труда. – 1991. – № 27. – С. 27–32.
16. Тронько Н.Д., Бенникова Е.А., Олейник В.А. Радиоактивное излучение и железы внутренней секреции. Киев. – 1990. – 302 с.
17. Трухина О.Н. Характеристика нефропатий у детей в экологически неблагоприятном регионе по тяжелым металлам и обоснование использования мембранотропных препаратов для лечения этих больных. // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Москва – 1994. – 23 с.
18. Харина Е.А., Спицин В.А., Любимова И.П. и соавт. Характер нефропатий у родственников детей из региона с повышенным содержанием солей тяжелых металлов и особенности генетических маркеров у пробандов. // В кн.: Новые технологии в педиатрии. Материалы Конгресса педиатров. – М. – 1995., С. 70–71.
19. Чекунова М.П., Фролова А.Д. Механизмы повреждающего действия металлов и вопросы избирательности. // В сб.: Современные проблемы профилактической токсикологии. МНИИ гигиены. – М. – 1991., С. 26–36.
20. Черная Н.П., Мозжухина Л.И., Кравченко И.А. и соавт. Медико-экологический контроль состояния здоровья детей. // В кн.: Экология и здоровье детей. М. – 1995., С. 53–59.
21. Ambrosi L., Lomonte C., Saleo L., et al. Nephropathy induced by heavy metals // In: Proceedings of the 4th Bari Seminar in Nephrology. Bari. Italy. 1990. – P. 85–100.
22. Amdreoli S.P. Reactive oxygen molecules, oxydant injury, and renal disease. // Ped. Nephrol. – 1991. – V. 5 – P. 733–742.
23. Baker D.B. Occupationally Related Disorders. // Medical Clinics of North America. – 1990. – Vol. 74. – № 2. – P. 441–459.