ЛИМФОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ПЕРФТОРАНА ПРИ  СУБФЕБРИЛЬНОЙ ЛИХОРАДКЕ

Мухутдинова Фарида Ибрагимовна

д-р мед. наук, проф. кафедры общей патологии Казанского государственного медицинского университета,

РФ, Республика Татарстан, г. Казань

E-mail: patfiz@mail.ru

THE PERFTORAN’S ABRILITY TO PROTECT THE LYMPHATIC SYSTEM IN MODERATE FEVER

Farida Мuchutdinova

dr Sci., professor of Kazan State medical University,

Russia, Republic of Tatarstan, Kazan

АННОТАЦИЯ

В опытах на крысах показано, что лимфопротективный эффект перфторана при субфебрилитете, индуцированном полным адъювантом Фрейнда, проявляется в стимуляции сократительной деятельности миоцитов стенки и створок клапанов лимфатических микрососудов, что активирует насосную и емкостную функции лимфатической системы и улучшает отток центральной лимфы, а, следовательно, резорбцию и транспорт из интерстициального пространства продуктов метаболизма клеток и тканей.

ABSTRACT

By using rat experimental model we found that the perftoran’s ability in fever reactions, induced by complete Freuid's adjuvant injection, to protect the lymphatic system is due to the stimulation of the myocytes contractive activities of the lymphatic microvessels and their valves. This activates the pump and capacity functions of lymphatic system and improve the outflow of the central lymph. Therefore, the absorption and transport of the cellular and tissue metabolic products from interstitial space can be increased.

Ключевые слова: перфторан; лимфатические микрососуды; субфебрилитет.

Keywords: perftoran; lymphatic microvessels; moderate fever.

Доказанным и неоспоримым является активное участие лимфатической системы во всех патологических процессах, что определяет коррекцию нарушений ее функционального состояния, активно влияющую на развитие и исход заболеваний. Одновременно, лимфатическая система является адекватным способом «адресной» доставки лекарственных препаратов в зону поражения. Все способы лимфотропной терапии подразумевают попадание в корни лимфатического русла лекарственных веществ, введенных в определенные зоны проекции внутренних органов, с дальнейшим продвижением по разветвленному лимфатическому руслу к органу-мишени. Интенсивное расширение сферы использования стимуляции лимфатического дренажа органов и тканей в клинике выдвинуло новые задачи. Они связаны с тем, что до настоящего времени при разработке и апробации лекарственных средств отсутствует положение о необходимости выяснения их возможного влияния на лимфатическую систему. Вместе с тем, работы последних лет показали, что многие из широко используемых в медицине лекарственных веществ обладают этим свойством, которое порой оказалось настолько выраженным, что это заставляет пересматривать механизм действия препаратов. Кроме того, недостаточно разработаны методы выявления возможного лимфотропного компонента в механизме фармакологического действия лекарственных веществ. В частности, отсутствуют сведения о путях их воздействия на микролимфоциркуляцию, что ограничивает возможности практического врача в выборе оптимального варианта лечения поскольку сократительная активность гладкомышечных клеток (ГМК) лимфатических сосудов является одним из основных факторов, обеспечивающих отток тканевой жидкости, а, следовательно, и нормальную гидратацию тканей [19; 27]. Из изложенного следует вывод об актуальности поиска лекарственных средств, корригирующих изменения в лимфатической системе и поддерживающих лимфатический ресетинг и лимфостат при различных заболеваниях.

Целью настоящего исследования явилось изучение лимфотропного компонента в механизме действия первого в мире кислородтранспортного кровезаменителя перфторуглеродной эмульсии «Перфторан» при субфебрилитете.

Эксперименты выполнены на 39 беспородных крысах. Перфторан (производство ОАО НПЦ «Перфторан», Пущино) вводили однократно внутрибрюшинно в дозе 1 мл/100 г массы тела через 8 часов от начала опыта. Контрольные животные получали однократно апирогенный раствор (первая группа) или полный адъювант Фрейда (ПАФ) (Difco laboratories, Detroit, USA) (вторая группа), содержащий 0,1 % убитых и высушенных масляных микобактерий (Mycobacterium butyricum) в подушечки обеих задних лапок в дозе 0,15 мл на животное, с соблюдением всех условий, необходимых для развития пролонгированной температурной реакции [26]. На 5-ый день после введения ПАФ, апирогенного раствора или инъекции перфторана животных брали в острый опыт под общим обезболиванием. Для наркоза использовали этаминал натрия (внутримышечно в дозе 50 мг/кг массы тела). Изучали сократительную активность миоцитов стенки и створок клапанов, диаметр просвета и амплитуду сокращений лимфатических микрососудов (ЛМ) брыжейки тонкой кишки крыс в условиях витальной микроскопии [3; 7]. При выполнении исследований строго соблюдались правила апирогенной работы на всех этапах эксперимента. Для этого придерживались всех требований, предъявляемых к работе с пирогенами [22]. Эвтаназию животных осуществляли введением летальной дозы используемого наркотического вещества. Экспериментальный материал подвергнут статистической обработке с помощью компьютерной программы “Statistica” версия 6.0 для Windows.

Проведенные исследования показали (табл. 1 и 2), что как у интактных крыс, так и при субфебрилитете инъекция препарата вызывала активацию деятельности компонентов лимфангиона ЛМ. Так, частота вазомоций у интаактных крыс возросла на 82,1 %, а створок клапанов – на 75,1 %. При этом диаметр просвета ЛМ уменьшился на 20,3 %, тогда как амплитуда сокращений миоцитов стенки возросла на 41,3 %. На фоне субфебрилитета частота сокращений створок клапанов увеличилась на 75,1 %,

Таблица 1.

Влияние перфторана на показатели микролимфоциркуляции лимфангионов лимфатических микрососудов брыжейки тонкой кишки крыс (M±m)

Примечание: n – количество животных; * P<0,001; ** P<0,05

Таблица 2.

Влияние перфторана на показатели микролимфоциркуляции лимфангионов лимфатических микрососудов брыжейки тонкой кишки крыс при субфебрилитете (M±m)

Примечание: n – количество животных; * P<0,001; ** р<0,01

частота вазомоций – более чем вдвое. Сохранялась обратная зависимость между диаметром просвета ЛМ (уменьшился на 15,9 %) и амплитудой их сокращений (возросла на 82,8 %).

Прежде чем перейти к обсуждению полученных результатов, следует отметить, что ранее нами было доказано, что при ПАФ-индуцированном субфебрилитете могут создаваться условия для нарушения резорбционной функции лимфатической системы вследствие замедления тока центральной лимфы [17]. При этом богатая белками лимфа, обладая достаточно высокой вязкостью, начинает густеть. Белки отделяются от жидкой части лимфы и сворачиваются, образуя толстые волокна. Лимфа становится похожей на желе и еще более замедляет свой ток. Возникает «порочный» круг. Вместе с тем, существует мнение, что ЛМ, особенно те из них, в которых отсутствуют вазомоции и, соответственно, лимфоток ограничен, являются вероятным местом длительного пребывания, сохранения, а, возможно, при благоприятных условиях и размножения микроорганизмов [4]. Вследствие нарушения дренажной функции лимфатическая система при патологии может превратиться в дополнительный источник эндогенной интоксикации. Исходя из сказанного, при субфебрилитете возникает вопрос о необходимости целенаправленной стимуляции процессов лимфоциркуляции.

Плазмозаменитель с полифункциональным действием перфторан обладает кислородтранспортным, антиацидотическим, мембраностабилизи-рующим, тромболитическим свойствами, способностью улучшать микрогемоциркуляцию, стабилизировать реологические свойства крови и т. д. [1; 2; 6; 8; 9; 11; 12; 13; 15; 18]. Ранее детоксикационные и абсорбирующие эффекты перфторана были использованы в комплексной послеоперационной лимфотропной терапии экспериментального гнойного периостита челюсти и для коррекции микроциркуляции в десне при переломах нижней челюсти у крыс. Было показано, что эмульсия улучшает регионарную лимфодинамику и восстанавливает лимфодренаж тканей, повышает эффективность антибиотиков, вводимых лимфотропно, способствует снижению токсичности лимфы [14; 23].

Принято считать, что большинство используемых до настоящего времени лекарственных препаратов являются лимфостимуляторами косвенного (непрямого) действия, так как ускорение лимфотока под их воздействием достигается увеличением лимфообразования, что при наличии лимфатического отека может привести к развитию декомпенсации [24]. Результаты наших исследований показывают, что перфторан, стимулируя сократительную активность миоцитов стенки и створок клапанов ЛМ, как в норме, так и при субфберилитете, обладает, прежде всего, прямым лимфотропным эффектом и, тем самым, оказывает протективное действие на лимфообращение. Активация деятельности компонентов лимфангиона ЛМ, по-видимому, обусловлена кислородтранспортной функцией препарата и устранением возникающей при субфебрилитете гипоксии. Однако уникальная способность перфторана растворять в двадцать раз больше кислорода и в сотни раз больше монооксида азота, чем водная среда плазмы крови, могла бы послужить основанием инициации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Это предположение опровергается экспериментальными исследованиями, в которых доказано, что в условиях отсутствия кровопотери однократное введение перфторана сопровождается умеренным повышением активности процессов ПОЛ в липидах мембран эритроцитов лишь на седьмые сутки, что связано с особенностями фармакокинетики препарата. Показано, что период полувыведения эмульсии из кровотока крыс составляет всего девять часов, а через трое суток в крови обнаруживаются лишь следы перфторана. Кроме того, установлено, что перфторан при однократной инъекции контрольным крысам вызывает повышение активности каталазы [10]. В условиях же патологии, например, при остром токсическом гепатите, отравлении нитратами у крыс, у больных с разлитым перитонитом препарат снижал уровень липопероксидации и активировал ферменты антиоксидантной защиты [5; 8; 11; 12]. Недельный курс терапии препаратом при хроническом панкреатите у крыс способствовал коррекции окислительного стресса [21].

Кроме изложенного, мы полагаем, что перфторан поддерживает пейсмекерную способность лимфангионов ЛМ, улучшая так же микрогемоциркуляцию, поскольку достаточная циркуляция крови в капиллярах, окружающих брыжеечные ЛМ – необходимое условие поддержания сократительной активности их миоцитов [27]. Ранее в публикациях отражена способность перфторана положительно влиять на кровоток в микроциркуляторном русле как в норме, так и при патологии за счет устранения спазма, уменьшения отека эндотелия микрососудов, снижения вязкости крови, повышения эластичности форменных элементов крови. Например, применение перфторана у крыс на фоне термического ожогового шока способствовало ускорению кровотока, особенно в резистивном и отводящем отделах, уменьшению признаков сладж-феномена, вазодилатации, возрастанию числа вазомоций в микроциркуляторном русле брыжейки тонкой кишки [18].

Не исключено, что препарат обладает и непрямым лимфотропным эффектом, увеличивая лимфообразование, в результате чего происходит быстрое заполнение лимфатического русла новыми ее порциями, возрастает давление, и лимфоток увеличивается. В то же время, с ростом лимфатического давления усиливается механическое влияние на стенку ЛМ – она растягивается и, тем самым, активируется моторика. При постоянной подкачке жидкости из нижележащих лимфангионов просвет проксимального лимфангиона растягивается, что может приводить к возрастанию амплитуды активных сокращений. Однако следует помнить, что в физиологических пределах внутрисосудистого давления растяжимость мышечной манжетки лимфангиона в окружном направлении определяется преимущественно пучками ГМК, ориентированными по крутой спирали. Значительное повышение трансмурального давления в просвете лимфангиона приводит к тому, что наряду с ГМК оказывать сопротивление растяжению начинают эластические волокна соединительно-тканного каркаса стенки лимфангиона, а в дальнейшем к ним присоединяются выпрямленные коллагеновые волокна, что сопровождается значительным возрастанием модуля упругости. Вовлечение в процесс сопротивления растяжению эластических и коллагеновых волокон при высоком трансмуральном давлении защищает ГМК мышечной манжетки от возможного перерастяжения и механического разрушения контактов между ними [19]. Поскольку внутрисосудистое давление в лимфангионе определяет частоту его спонтанного ритма, амплитуду и продолжительность фазных сокращений ГМК, можно полагать, что при введении перфторана в большинстве ЛМ внутрисосудистое давление повышается. Повышение давления приводит к растяжению ГМК циркулярного слоя лимфангиона и деполяризации, что облегчает процесс возбуждения. Ввиду того, что пусковым механизмом в активации пейсмекерных клеток и начале их деполяризации является механическая деформация клеточных мембран, вызываемая ростом внутрисосудистого давления, повышение последнего углубляет деполяризацию мембран миоцитов, что способствует увеличению частоты спонтанного ритма в работающих пейсмекерах и вызывает появление потенциалов действия в «молчащих» ГМК [16; 25]. Доказательством способности перфторана стимулировать лимфообразование являются литературные данные о том, что на фоне перитонита препарат стимулирует лимфогенез в брыжеечных лимфоузлах крыс [20].

Таким образом, лимфопротективный эффект перфторана как в норме, так и при ПАФ-индуцированном субфебрилитете проявляется в стимуляции сократительной деятельности миоцитов стенки и створок клапанов ЛМ, что активирует насосную и емкостную функции лимфатической системы и улучшает отток лимфы, а, следовательно, резорбцию и транспорт из интерстициального пространства продуктов метаболизма клеток и тканей.

Список литературы:

1. Абусуев А.А. Перфторан в комплексной терапии пожилых больных острым инфарктом миокарда / А.А. Абусуев // Успехи геронтологии. – 2008. – Т. 21, № 4. – С. 670–675.
2. Александрин В.В. Эффект перфторана на кровоток в церебральных сосудах в период реперфузии после ишемии мозга / В.В. Александрин, В.Л. Кожура, И.С. Новодержкина, В.В. Мороз // Анест. и реаним. – 2003. – № 6. – С. 50–52.
3. Александров П.Н. Метод прижизненной регистрации сокращения стенок и клапанов лимфатических микрососудов / П.Н. Александров, В.К. Хугаева // Патол. физиол. и экспер. терапия. – 1989. – № 4. – С. 65–67.
4. Аминова Г.Г. К вопросу о депонирующей функции лимфатической системы / Г.Г. Аминова // Ангиология и сосудистая хирургия: тр. Всеросс. науч. конф. «Микроциркуляция в клинической практике». – 2004. – Т. 10, № 3. – С. 26.
5. Белогривцев А.Н. Оценка энтерального применения перфторана у больных с разлитым перитонитом / А.Н. Белогривцев, Р.Д. Мустафин, И.З. Китиашвили, Ю.В. Кучин // Общая реаниматология. – 2009. – Т. 5, № 1. – С. 28–31.
6. Болтаев П.Г. Интракаротидная инфузия перфторана при некоррегируемом нарушении метаболизма у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой / П.Г. Болтаев, И.Ю. Серебряков, Э.К. Николаев // Перфторуглеродные соединения в медицине и биологии. – Пущино, 2004. – С. 98–100.
7. Брилль Г.Е. Функциональная организация лимфатических микрососудов брыжейки крысы / Г.Е. Бриль, Е.И. Галанжа, С.С. Ульянов и соавт. // Рос. физиол. журня. им. И.М. Сеченова. – 2001 – T. 87. – № 5. – C. 600–607.
8. Жукова А.Г. Модулирующее действие перфторана на соотношение про- и антиоксидантных систем в разных органах / А.Г. Жукова, Т.Г. Сазонтова, И.В. Аркадьева, В.В. Мороз // Общая реаниматология. – 2006. – Т. 2, № 1. – С. 47–50.
9. Захаров А.Е. Опыт применения перфторана у больных с геморрагическим шоком / А.Е. Захаров, И.Е. Гридчик, Е.С. Золотокрылина // Перфторорганические соединения в биологии и медицине. – Пущино, 2001. – C. 141–145.
10. Захаров А.М. Перфторан как мембранотропный агент / А.М. Захаров, Н.Б. Кармен, Е.И. Маевский, Н.П. Милютина // Вестник новых медицинских технологий. – 2007. – Т. XIV, № 4. – С. 150–152.
11. Иноятов Ф.Ш. Влияние перфторана на параметры биохимической детоксикации у крыс с острым токсическим поражением печени / Ф.Ш. Иноятов // Эксперим. и клин. фармакол. – 2000. – Т. 63, № 2. – С. 67–70.
12. Кулдуева Д.А. Влияние перфторана на перекисное окисление липидов и антиокислительную активность в эритроцитах и плазме крови крыс при остром отравлении нитратами / Д.А. Кулдуева, М.Г. Гаджиев, К.С. Бекшоков, Э.З. Эмирбеков // Изв. высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естест. науки. – 2009. – № 3. – С. 85–86.
13. Лыкова О.Ф. Развитие острого экссудативного воспаления у крыс на фоне введения перфторана / О.Ф. Лыкова, Т.В. Романова, Л.М. Моисеева и др. // Эксперим. и клин. фармакология. – 2007. – Т. 70, № 1. – С. 60–62.
14. Магомедгаджиев Б.Г. Лимфотропное использование перфторана для коррекции микроциркуляции десны при осложненных переломах нижней челюсти / Б.Г. Магомедгаджиев, К.М. Расулов, М.А. Магомедов // Фундаментальные исследования. – 2006. – № 8. – С. 14–16.
15. Магомедов М.М. Лазерное излучение с эндолимфатическим введением перфторана в комплексном лечении острого осложненного холецестита / М.М. Магомедов, А.М. Кадиров, З.А. Магомедова // Перфторуглеродные соединения в медицине и биологии. – Пущино, 2004. – С. 108–109.
16. Мухутдинов Д.А. Лимфотропное действие кеторолака трометамина обусловлено усилением лимфообразования / Д.А. Мухутдинов // Актуальные вопросы медицины и новые технологии – 2007: сб. тр. Междунар. науч.-практ. конф. молодых ученых им. акад. Б.С. Гракова. – Красноярск, 2007. – С. 128–132.
17. Мухутдинова Ф.И. Лимфообращение при ПАФ-индуцированном субфебрилитете и пирогеналовой лихорадке / Ф.И. Мухутдинова, М.М. Миннебаев, К.А. Триандафилов, Л.В. Плаксина // Вопросы патогенеза типовых патологических процессов: тр. Всеросс. научно-практ. конф. – Новосибирск, 2009. – С. 270–272.
18. Полозова Е.В. Влияние перфторана на динамику показателей эндогенной интоксикации и процессы перекисного окисления у пострадавших с тяжелой термической травмой / Е.В. Полозова, Л.В. Бурякова, И.В. Шлык и др. // Перфторорганические соединения в биологии и медицине. – Пущино, 2003. – С. 36–40.
19. Петров С.В. Механизмы активного транспорта лимфы / С.В. Петров, Н.А. Бубнова, Р.П. Борисова и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2002. – Т. 1, № 4. – С. 62–67.
20. Рагимов Р.М. Электронно-микроскопическая анатомия брыжеечных лимфатических узлов в динамике острого перитонита на фоне внутрибрюшинной перфузии перфторана / Р.М. Рагимов, Т.С. Гусейнов, Д.М. Рагимова // Уральский мед. журнал. – 2007. – № 3. – С. 69–72.
21. Радионов И.А. Коорекция окислительного стресса липосомальной формой антиоксидантов и перфторана при экспериментальном хроническом панкреатите / И.А. Радионов, Р.А. Мухамадияров // Казанский мед. журн. – 2009. – Т. 90, № 1. – С. 48–52.
22. Сорокин А.В. Пирогены / А.В. Сорокин. – М.: Медицина, 1965. – 176 с.
23. Ханахмедова К.Ш. Морфология лимфомикроциркуляторного русла и лимфатических узлов крыс на этапах регидратации организма инфузией перфторана / К.Ш. Ханахмедова, М.А. Магомедов // Уральский мед. журн. – 2007. – № 3. – С. 69–72.
24. Хугаева В.К. Нарушения лимфообращения / В.К. Хугаева // Кардиология. – 1996. – № 8. – С. 64–70.
25. Bridenbaugh E.A. Lymphatic muscle: a review of contractile function / E.A. Bridenbaugh, A.A. Gashev, D.C. Zawieja // Lymphat. Res. Biol. – 2003. – Vol. 1, № 2. – P. 147–158.
26. Gourine V.N. Hyperthermia induced by Freund^´s complete adjuvant in rats as an experimental model of slight prolonged fever / V.N. Gourine, I.N. Semeneniya, A.V. Gourine // J. Therm. Biol. – 1995. – Vol. 20, № 5. – P. 405–407.
27. Zawieja D.С. Lymphatic biology and the microcirculation: past, present and future / D.С. Zawieja // Microcirculation. – 2005. – Vol. 12, № 1. – P. 141–150.