ВЛИЯНИЕ  НА  ГЕМОСТАЗ ПРОИЗВОДНЫХ  ФТАЛЕВЫХ  КИСЛОТ

Сыропятов  Борис  Яковлевич 

д-р  мед.  наук,  зав.  кафедрой  физиологии  с  основами  анатомии,  проф.  Пермской  государственной  фармацевтической  академии,  г.  Пермь

Е-mail:  syropyatov@mail.ru

Колотова  Нина  Васильевна

канд.  хим.  наук,  доцент  кафедры  аналитической  химии  Пермской  государственной  фармацевтической  академии,  г.  Пермь 

Е-mail:  kolotova-nina@rambler.ru

THE  IMPACT  OF  PHTHALIC  ACIDS DERIVATIVES  HEMOSTASIS

Boris  Syropyatov

Doctor  of  Science  Chair  Department  of  Physiology  of  the  basics  of  Anatomy,  Professor  of  Perm  State  Pharmaceutical  Academy,  Perm 

Nina  Kolotova 

Candidate  of  Science,  Assistant  Professor  of  analytical  chemistry  of  Perm  State  Pharmaceutical  Academy,  Perm 

АННОТАЦИЯ

Исследовано  влияние  на  гемостаз  28  синтезированных  амидов,  ацилгидра-зидов  фталевых  кислот  и  их  солей  на  коагулометре  «Минилаб  701».  Десять  производных  фталевой  кислоты  проявили  прямое  антикоагулянтное  действие.  Одно  соединение  проявило  антикоагулянтную  активность,  превышающую  действие  гепарина  в  3,7  раза.  Гемостатический  эффект,  близкий  к  активности  этамзилата,  проявили  четыре  производных  фталевых  кислот.

ABSTRACT

The  impact  of  28  synthesized  amides,  acylhylrazides  of  phthalic  acids  and  their  salts  on  hemostasis  were  investigated  using  coagulometer  "Minilab  701."  It  was  exposed  direct  anticoagulant  action  of  ten  phthalic  acids  derivatives.  One  derivative  showed  anticoagulant  activity  greater  than  the  effect  of  heparin  in  3.7  times.  Hemostatic  activity  of  four  studied  compounds  is  similar  of  the  etamzylate  activity.

Ключевые  слова:  амиды  и  гидразиды  фталевых  кислот;  прямая  антикоагулянтная  и  гемостатическая  активность.

Key  words:  amides  and  hydrazides  of  phthalic  acids;  direct  anticoagulant  and  haemostatic  activities.

Введение

Поиск  антикоагулянтов  прямого  действия  и  гемостатиков  среди  производных  1,4-дикарбоновых  кислот  является  актуальным,  поскольку  в  литературе  есть  данные,  что  амиды  и  гидразиды  1,4-дикарбоновых  кислот  обладают  гемостатической  и  антикоагулянтной  актив­ностью  [3,  8—10],  однако  круг  исследуемых  соединений  незначителен,  особенно  для  производных  фталевых  кислот.

Цель  и  задачи  исследования  —  изучение  влияния  на  гемостаз  замещенных  амидов,  гидразидов  фталевой  и  тетрахлорфталевой  кислот  и  их  солей,  полученных  нами  по  известным  методикам,  а  также  выявление  зависимости  биологического  действия  от  структуры  соеди­нений  и  расширение  библиотеки  данных  по  прямой  антикоагулянтной  и  гемостатической  активностям  в  этих  классах  соединений.

Материал  и  методы

Замещенные  амиды  и  гидразиды  фталевых  кислот  были  получены  реакцией  ацилирования  первичных  аминов  и  гидразидов  карбоновых  кислот  ангидридами  фталевой  и  тетрахлорфталевой  кислот  по  описанным  ранее  методам  [1,  2,  4—6].  Соли  полученных  кислот  были  синтезированы  при  обработке  их  гидроксидами  аммония,  натрия,  калия,  кальция  и  магния  [5]. 

Опыты  по  изучению  гемостатического  и  антикоагулянтного  действия  проводили  in  vitro  на  коагулометре  «Минилаб  701».  Для  исследования  использовали  цитратную  (3,8  %)  кровь  (9:1)  собак.  Влияние  соединений  (1—28)  на  свертывание  крови  изучали  в  концентрации  1  мг/мл  крови  (табл.  1).  В  каждой  серии  опытов  было  использовано  8  животных.  В  качестве  эталона  антикоагулянтной  активности  использовали  раствор  гепарина  в  концентрации  1  ЕД/мл  крови,  а  гемостатической  активности  —  этамзилат  в  концентрации  1  мг/мл  крови.  Степень  антикоагулянтной  и  гемостатической  активности  исследуемых  соединений  определяли  по  изменению  времени  свертывания  крови  в  контроле  и  опыте  и  статистически  обрабатывали  с  использованием  коэффициента  Стьюдента  [7].

Результаты  и  обсуждение  исследования

Установлено,  что  из  девяти  (соед.  1—9,  табл.  1)  замещенных  амидов  фталевой  кислоты  семь  веществ  (соед.  1,  3—8)  проявили  прямое  антикоагулянтное  действие,  причем  два  соединения  (1  и  4)  более  активны,  чем  гепарин.  Максимальной  антикоагулянтной  активностью  обладает  карбоксиметиламид  фталевой  кислоты  (соед.  1),  превышающий  действие  гепарина  в  3,7  раза.  Активности  гидразида  фталевой  кислоты  (соед.  12)  и  кальциевой  соли  гидразида  (соед.  15)  сопоставимы  с  активностью  гепарина,  а  антикоагулянтная  активность  магниевой  соли  гидразида  (соед.  16)  превышает  действие  гепарина  в  1,5  раза.  Следует  отметить,  что  наличие  метильной  группы  в  пиридиновом  кольце  амидов  фталевой  кислоты  приводит  к  сниже­нию  антикоагулянтного  действия  соединений  (5—7)  в  сравнении  с  незамещенным  циклом  (соед.  4),  а  положение  метильной  группы  в  кольце  (соед.  5—7)  практически  не  влияет  на  активность.  Из  семи  амидов  тетрахлорфталевой  кислоты  только  одно  соединение  (22)  проявило  антикоагулянтную  активность  равную  действию  гепарина,  другие  амиды  (соед.  20,  23—26)  и  гидразид  (соед.  27)  этой  кислоты  не  активны.  Гемостатическую  активность,  близкую  к  активности  этамзилата,  проявили  производные  фталевой  кислоты  (соед.  9  и  10),  а  также  амид  (соед.  21)  и  гидразид  (соед.  28)  тетрахлорфталевой  кислоты. 

Заключение

Анализ  антикоагулянтной  активности  исследуемых  соединений  показал,  что  антикоагулянтный  эффект  характерен  для  алкил-,  арил-  и  гетерилзамещенных  (содержащих  только  атомы  азота)  амидов,  гидразидов  фталевой  кислоты  и  их  солей,  и  значительно  в  меньшей  степени  для  производных  тетрахлорфталевой  кислоты.

Полученные  результаты  исследований  свидетельствуют  о  перс­пективности  поиска  соединений,  влияющих  на  гемостаз,  среди  замещенных  амидов,  ацилгидразидов  фталевых  кислот  и  их  солей.

Таблица  1.

Влияние  на  гемостаз  производных  фталевых  кислот 

Список  литературы:

1. Долженко  А.В.  Синтез,  структура  и  биологическая  активность  соединений,  полученных  на  основе  реакций  взаимодействия  циклических  ангидридов  дикарбоновых  кислот  с  нуклеофильными  реагентами:  автореф.  дис.  на  соиск.  уч.  ст.  канд.  фарм.  наук.  Пермь,  2003.  22  С.
2. Долженко  А.В.,  Колотова  Н.В.,  Козьминых  В.О.  и  др.  Замещенные  амиды  и  гидразиды  дикарбоновых  кислот.  Сообщение  11.  Синтез  и  гипер­тензивная  активность  ряда  пиридиламидов  некоторых  дикарбоновых  кислот  //  Хим.  фарм.  журнал.  2002.  Т.  37.  №  3.  С.  17—19.
3. Козьминых  В.О.,  Сыропятов  Б.Я.  Замещенные  амиды  и  гидразиды  малеиновой  кислоты.  3.  Исследование  антиагрегационной  по  отношению  к  тромбоцитам,  антитромбиновой  и  антиаритмической  активности  солей  бензилиден-,  диарилметиленгидразидов  и  фениламида  малеиновой  кислоты  //  Хим  .  фарм.  журнал.  1993.  Т.  27,  №  2,  С.  43—47.
4. Колотова  Н.В.,  Козьминых  Е.Н.,  Колла  В.Э.  и  др.  Замещенные  амиды  и  гидразиды  1,4-дикарбоновых  кислот.  7.  Синтез  и  фармакологическая  активность  некоторых  ацилгидразидов  малеиновой,  янтарной  и  фталевой  кислот  //  Хим.  фарм.  журнал.  1999.  Т.  33.  №  5.  С.  22—28.
5. Колотова  Н.В.,  Скворцова  Н.Л.,  Козьминых  Е.Н.  и  др.  Синтез  биологически  активных  ацилгидразидов  малеиновой,  янтарной  и  фталевой  кислот  //  Рукопись  деп.  в  ВИНИТИ  29.09.1997,  №2940-В97,  Пермь.  1997.  С.  1—31.
6. Рудакова  Г.В.  Синтез  и  гипогликемическая  активность  некоторых  моноамидов  и  ацилгидразидов  фталевых  кислот:  автореф.  дис.  на  соиск.  уч.  ст.  канд.  фарм.  наук.  Пермь,  2006.  20  С.
7. Сернов  Л.Н.,  Гацура  В.В.  Элементы  экспериментальной  фармакологии.  Москва:  ВНЦ  БАВ,  2000.  352  c.
8. Сыропятов  Б.Я.,  Колотова  Н.В.  Влияние  на  гемостаз  производных  некоторых  1,4-дикарбоновых  кислот  //  Материалы  XVI  Российского  национального  конгресса  «Человек  и  лекарство»  (Москва,  6—10  апреля  2009  г.).  Москва.  2009.  С.  743.
9. Черных  В.П.,  Гриценко  И.С.,  Ставничук  С.В.  и  др.  Синтез  та  бiологiчна  активнiсть  арилсульфоногiдразидiв  малеiновоi  i  фумаровоi  кислот  та  метилових  ефiрiв  арилсульфоногiдразидiв  фумаровоi  кислоти  //  Фармац.  журн.  1987.  №  4,  С.  42—45.
10. Черных  В.П.,  Саганенко  В.А.  Синтез  и  биологическая  активность  некоторых  производных  малеиновой  кислоты  //  Реализация  научных  достижений  в  практике  фармации.  Харьков:  Изд-во  Харьковского  фармацевтического  института.  1991.  С.  148.