МОРФО-СТАТИСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НОЗОЛОГИЧЕСКОЙ СПЕЦИФИЧНОСТИ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ

THE MORFO-STATISTICAL ASPECTS OF A NOSOLOGICAL SPECIFICITY OF AN ANTIPSYCHOTIC CARDIOMYOPATHY

Vladimir Volkov

сandidate of medical sciences,

Russia, Tver

АННОТАЦИЯ

С помощью комплексного использования трех статистических методов изучены изменения количественных показателей структуры миокарда, наблюдающиеся при развитии ряда вторичных дилатационных кардиомиопатий. Исследование позволяет дать объективную интегральную характеристику указанных патоморфологических сдвигов одновременно по трем позициям – лабильности, чувствительности и информативности.

Значимых различий между изученными кардиомиопатиями не установлено. Этот факт доказывает нозологическую самостоятельность нейролептической кардиомиопатии.

ABSTRACT

By means of complex use of three statistical methods the changes of quantitative indices of structure of a myocardium which are observed at development of a row of the secondary dilatated cardiomyopathies are studied. Research allows to giving the objective integrated characteristic of the specified pathomorphological shifts at the same time on three positions – lability, sensitivity and informational content.

Significant distinctions between the studied cardiomyopathies it isn't established. This fact proves nosological independence of an antipsychotic cardiomyopathy.

Ключевые слова: вторичные дилатационные кардиомиопатии, морфометрия миокарда, комплексный статистический анализ, нейролептическая кардиомиопатия, нозологическая специфичность.

Keywords: secondary dilatated cardiomyopathy, myocardium morphometry, complex statistical analysis, antipsychotic cardiomyopathy, nosological specificity.

Согласно классификации, ВОЗ/МОФК (1995), наряду с идиопатической дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) существует группа вторичных (специфических) кардиомиопатий (КМП) с установленной этиологией, в частности алкогольная (АКМП) [17; 18], ишемическая (ИКМП) [23; 32; 34], а также изучаемая нами нейролептическая (НКМП) [14; 25].

Согласно МКБ-10 (1992), АКМП и ИКМП рассматриваются как отдельные нозологические формы под шифрами соответственно I 42.6 [18; 22; 24] и I 25.5 [3; 23; 32].

НКМП – одно из наиболее серьезных витально опасных осложнений атипсихотической терапии (АПТ) [8; 13; 28], обусловленное побочным кардиотоксическим действием антипсихотических (нейролептических) препаратов (АП) [16; 28; 33].

Эта ятрогенная патология сердца мало изучена. Патоморфологическая картина заболевания на всех уровнях организации сердца (органном, тканевом и клеточном) не является специфической, но имеет определенные достаточно характерные особенности, выявленные в ряде собственных исследований с помощью морфометрических методов [8–11].

Судя по описаниям, имеющимся в литературе, клиническая картина и электрокардиографические признаки АКМП и НКМП чрезвычайно близки друг другу [13; 18]. Почему же одна патология (АКМП) выделена в качестве самостоятельной нозологической единицы, а другая (НКМП) нет? Этот же вопрос возникает и в отношении ИКМП. Может быть, все дело заключается в их различных морфологических проявлениях?

Отрицательный ответ на последний вопрос получен в результате ряда собственных исследований в этом направлении [4–6; 8; 10; 12]. При интерпретации их итогов основным доказательным инструментом являлась математическая оценка выявленных структурных изменений с целью обнаружения статистически значимых различий между количественными характеристиками тех или иных морфологических признаков в группах наблюдений.

Вместе с тем с точки зрения современной доказательной медицины, обходиться лишь констатацией статистической значимости выявленных различий между изучаемыми показателями в норме и при патологии явно недостаточно, так как доказательство указанных различий ничего не говорит об их величине [26]. Здесь обычно используются другие подходы, в частности вычисление такого индекса, как «размер эффекта» по J. Cohen (Cohen's d effect size – d’C) [27; 29], который в количественном выражении определяет силу воздействия изучаемого фактора на тот или иной объект исследования. Причем величина, обратная d’C, характеризует степень индивидуальной чувствительности объектов-«мишеней» к указанному воздействию.

Важен также метод информационного анализа, определяющий информативность (I_х) отдельного признака, представленную в цифровом выражении и показывающую его диагностическую значимость среди прочих признаков [1; 15; 19; 21; 36].

Кроме того, при оценке полученных количественных данных использован такой введенный нами показатель, как индекс изменения (М_Δ), выраженный в процентах, который отражает динамику изменений выраженности того или иного признака, то есть уровень его лабильности.

На основе описанных статистических методов нами разработан новый комплексный алгоритм исследования для интегральной оценки изучаемых признаков одновременно по трем различным характеристикам – лабильности, чувствительности и I_х [7].

В настоящей работ c помощью указанного алгоритма проведен сравнительный анализ патоморфологии миокарда при трех видах вторичных ДКМП – АКМП, ИКМП и НКМП – с целью ответа на вопрос, не являются ли их возможные морфологические различия препятствием для выделения НКМП в качестве самостоятельной нозологической единицы.

Материал и методы.

Изучен миокард умерших больных с верифицированными на аутопсии диагнозами. Все наблюдения разделены на четыре группы: группа I (сравнения) – 22 пациента общесоматического стационара без кардиальной патологии; показатели этой группы приняты за условную норму (УН); группа II – 35 больных АКМП; группа III – 35 больных ИКМП; группа IV – 58 больных шизофренией, получавших АПТ и страдавших НКМП.

Для изучения различных структур миокарда левого желудочка использовался метод точечного счета и измерения окуляр-микрометром [1; 2]. Вычислялись такие показатели: зона перикапиллярной диффузии (ЗПД), индекс Керногана (ИК), стромально-паренхиматозное отношение (СПО), частота интерстициального отека (ЧИО), удельный объем трех фракций кардиомиоцитов (КМЦ): гипертрофированных (УОГК), атрофированных (УОАК) и дистрофичных (УОДК). Эти параметры характеризуют состояние трех структурных компонентов миокарда, таких как: 1) микроциркуляторное русло (МЦР) – ЗПД и ИК; 2) внеклеточный матрикс (ВКМ) – СПО и ЧИО; 3) КМЦ – УОГК, УОАК и УОДК.

Расчет d’C выполнен автоматически с помощью компьютерного калькулятора [30]. Информационный анализ проведен с использованием соответствующих формул С. Кульбака [2; 19; 21].

По сумме рангов (Σ_р-г) трех ранговых рядов (М_Δ, d’C и I_х) изученных признаков определен рейтинг (Rt) последних. Этот интегральный индекс характеризует каждый показатель с трех различных сторон, одновременно учитывая его лабильность, чувствительность и I_х.

Для статистического обеспечения исследования использована компьютерная программа “Statistica 6,0” с уровнем значимости различий 95 % и более (p≤0,05). Корреляционный анализ проведен по методу Спирмена с определением коэффициента ранговой корреляции ρ.

Результаты и обсуждение.

Анализ полученных данных выявляет статистически значимое повышение величины изученных количественных показателей структуры миокарда при всех трех видах КМП сравнительно с УН (табл. 1). При этом подобные различия при сравнении указанных КМП между собой отсутствуют.

Ранжирование в порядке возрастания величин М_Δ образует три ряда показателей, принадлежащих соответственно каждой из изучаемых КМП. Корреляционный анализ этих рядов обнаруживает их прямую и сильную связь между собой (ρ=0,96–1,0).

Согласно итогам подсчета М_Δ (табл. 1), при всех КМП по уровню лабильности первые три места занимают такие показатели, как УОДК (1), ЧИО (2) и УОАК (3), а, судя в целом по величине средних рангов М_Δ (М_МΔ), среди трех структурных компонентов сердечной мышцы наиболее лабильным оказывается ВКМ (М_МΔ=5,0).

Таблица 1.

Микроскопические показатели миокарда при трех КМП

Примечание: 1–4 – статистически значимые различия по группам; ранжирование М_Δ по возрастанию

Расчет d’C (табл. 2) показывает следующее. При сравнении показателей групп I и II (УН и АКМП), можно отметить, что из семи рассчитанных значений d’C лишь два (ЗПД и ИК) соответствуют малой величине эффекта, одно (УОГК) – средней, а четыре (СПО, ЧИО, УОАК и УОДК) – большой. Ранжирование по мере убывания «размера эффекта» этанола на миокард при развитии АКМП следующее: СПО, ЧИО, УОАК, УОДК, УОГК, ЗПД, ИК.

Сила влияния коронарогенной ишемии на количественные параметры миокарда (сравнение УН и ИКМП) соответствует средней степени «размера эффекта» для трех из них (ЗПД, ИК, УОГК), для остальных четырех – высокой. По мере убывания величины своего d’C указанные показатели образуют такой ранжированный ряд: ЧИО, СПО, УОАК, УОДК, УОГК, ИК, ЗПД.

Таблица 2.

Коэффициент Коэна (d’C) морфометрических показателей миокарда при трех КМП

Примечание: ранжирование d’C по убыванию

Для развития НКМП со стороны АП требуются сравнительно меньшие «усилия»: значения d’C трех показателей (ЗПД, ИК, УОГК) соответствуют малой величине эффекта, одно (УОДК) – средней, три (СПО, ЧИО, УОАК) – большой. Ранжированный по мере убывания величин d’C ряд параметров аналогичен таковому при ИКМП. Более того, обнаружена прямая и сильная корреляционная связь всех ранговых рядов d’C между собой (ρ=0,93–1,0).

Таким образом, чувствительность перечисленных показателей при всех КМП, возрастающая именно в том порядке, в каком убывают величины d’C, в максимальной степени присуща в целом ЗПД, ИК и УОГК. Исходя из средних значений рангов d’C (М_d’C) трех структурных компонентов сердечной мышцы, наиболее чувствительным является МЦР (М_d’C =6,5).

Информационный анализ количественных структурных показателей миокарда (табл. 3) показывает их достаточную I_х. По возрастающему уровню I_х исследованные показатели можно ранжировать таким образом: ИК, ЗПД, УОГК, УОДК, УОАК, СПО, ЧИО (для АКМП и НКМП); ИК, УОГК, ЗПД, УОДК, УОАК, СПО, ЧИО (для НКМП). Корреляционный анализ выявляет прямую и сильную связь указанных рядов между собой (ρ=0,96–1,0).

Таблица 3.

Информативность (I_x) морфометрических показателей миокарда при трех КМП

Примечание: ранжирование Iх по возрастанию

Величина среднего ранга I_х каждого структурного компонента миокарда (М_Iх) свидетельствует о наиболее серьезном влиянии на патоморфологию последнего повреждений ВКМ (М_Iх =6,5), что наблюдается при всех КМП.

Расчет Rt параметров микроструктуры миокарда (табл. 4) показывает, что ранжированные ряды указанных Rt практически идентичны друг другу, о чем свидетельствуют данные корреляционного анализа (ρ=0,987–0,997).

При АКМП по убыванию величин Rt первые три позиции занимают ЧИО и УОДК (на равных), а также УОАК. При ИКМП и НКМП – это УОДК, ЧИО и УОАК. По среднему Rt (М_Rt) каждого из структурных компонентов сердечной мышцы определяется лидерство ВКМ (М_Rt=4,75–5,0). Таким образом, изменения ВКМ и связанная с этим избыточность коллагеногенеза в миокарде [20] играют значительную патогенетическую роль в процессе морфогенеза изученных вторичных ДКМП. Следует заметить, что в литературе имеются подобные сведения относительно идиопатической ДКМП [20; 31; 35].

Таблица 4.

Комплексный анализ рангов морфометрических показателей миокарда при трех КМП

Заключение.

Комплексное использование трех статистических методов изучения изменений морфометрических показателей миокарда при вторичных ДКМП, позволяет дать их объективную интегральную характеристику одновременно по трем составляющим – лабильности, чувствительности и I_х.

Проведенное исследование показывает, что наибольшее значение в морфогенезе всех изученных КМП играют изменения ВКМ миокарда.

При сравнительном анализе патоморфологии сердечной мышцы в случаях АКМП, ИКМП и НКМП не выявлено каких-либо существенных различий количественных показателей структуры миокарда как по отдельным позициям, так и в их комплексе. Поэтому структурные изменения не дают основания для приоритетного выделения АКМП и ИКМП в качестве самостоятельных нозологических единиц, оставляя при этом без должного внимания НКМП.

Следовательно, комплексный статистический анализ подтверждает сделанный ранее вывод о том, что НКМП, наряду с АКМП и ИКМП, вполне логично и обоснованно следует рассматривать как самостоятельную нозологическую форму [8]. По МКБ-10 это заболевание может быть отнесено к рубрике I 42.7 «Кардиомиопатия, обусловленная воздействием лекарственных средств и других внешних факторов» с дополнительным шифром, отражающим внешнюю причину заболевания (класс АП) – Y 49.3–Y 49.5.

Список литературы:

1. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. – М: Медицина, 1980. – 216 с.
2. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. – М.: Медицина, 2002. – 240 с.
3. Бойцов С.А., Глухов А.А., Ильинский И.М. Ишемическая кардиомиопатия (обзор литературы) // Вест. транспл. и искусств. органов. – 999. – Т. 2, № 99. – С. 39–44.
4. Волков В.П. Алкогольная и нейролептическая кардиомиопатии: сравнительная морфологическая характеристика // Современные проблемы медицины: теория и практика: материалы международной заочной научно-практической конференции. – Новосибирск, 2012. – С. 17–23.
5. Волков В.П. К сравнительной морфологии вторичных дилатационных кардиомиопатий // ЖСН. – 2013. – Т. 14, № 4. – С. 210–213.
6. Волков В.П. К сравнительной характеристике алкогольной и нейролептической кардиомиопатий // Рос. мед. журн. – 2013. – № 4. – С. 16–19.
7. Волков В.П. Комплексная статистическая оценка показателей в морфологических медико-биологических исследованиях: новый алгоритм // Математическая морфология. Электронный математический и медико-биологический журнал. – Т. 15. – Вып. 2. – 2016. – [Электронный ресурс]. – URL: http://www.smolensk.ru/user/sgma/MMORPH/N-50-html/volkov/volkov.htm (Дата обращения: 30.04.2016).
8. Волков В.П. Морфологическая характеристика нейролептической кардиомиопатии // Актуальные вопросы патологической анатомии и судебной медицины: коллективная научная монография / под ред. В.П. Волкова. – Новосибирск: СибАК, 2013. – Гл. 3. – С. 50–85.
9. Волков В.П. Морфологическая характеристика нейролептической кардиомиопатии // Врач. – 2013. – № 5. – С. 86–88.
10. Волков В.П. Морфологические особенности нейролептической кардиомиопатии // Медицина: вызовы сегодняшнего дня: междунар. заоч. науч. конференция (г. Челябинск, июнь 2012 г.). – С. 33–36.
11. Волков В.П. Морфометрические аспекты морфогенеза нейролептической кардиомиопатии // Рос. кард. журн. – 2012. – № 3 (95). – С. 68–73.
12. Волков В.П. Сравнительная морфология вторичных дилатационных кардиомиопатий: морфометрическое исследование // Актуальные вопросы патологической анатомии в мирное и военное время: сб. науч. тр. Всероссийской конф., посвященной 155-летию кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им С.М. Кирова, г. Санкт-Петербург, Россия, 18 апр. 2014. – СПб.: ВМедА, 2014. – С. 53–56.
13. Волков В.П. Фенотиазиновая дилатационная кардиомиопатия: некоторые аспекты клиники и морфологии // Клин. мед. – 2009. – № 8. – С. 13–16.
14. Волков В.П. Электрокардиографические проявления нейролептической кардиомиопатии у больных шизофренией на этапах ее морфогенеза // Верхневолжский мед. журн. – 2012. – Т. 10, № 1. – С. 13–16.
15. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. – Л.: Медицина, 1978. – 296 с.
16. Джонс П.Б., Бакли П.Ф. Шизофрения: клин. руководство / пер. с англ. / под общ. ред. проф. С.Н. Мосолова. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 192 с.
17. Драпкина О.М. Проблема алкогольной кардиомиопатии // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2008. – № 1. – [Электронный ресурс]. – URL: http://medi.ru/doc/a40car0103.htm (Дата обращения: 12.04.2013).
18. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Ашихмин Я.И. Алкогольная кардиомиопатия – [Электронный ресурс]. – URL: http://copy.yandex.net/?text (Дата обращения: 05.03.2012).
19. Кактурский Л.В., Свищев А.В. Определение информативности различия средних показателей в морфометрических исследованиях // Арх. пат. – 1982. – № 7. – С. 78–79.
20. Капелько В.И. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при заболеваниях сердца // Кардиология. – 2000. – № 9. – С. 78–90.
21. Кульбак С. Теория информации и статистика / пер. с англ. – М: Наука, 1967. – 408 с.
22. Моисеев В.С., Сумароков А.В., Стяжкин В.Ю. Кардиомиопатии. – М.: Медицина, 1993. – 176 с.
23. Осовская Н.Ю. Ишемическая кардиомиопатия: терминология, эпидемиология, патофизиология, диагностика, подходы к лечению: лекция // Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (359) 2011 (тематический номер). – [Электронный ресурс]. URL: http: //novosti.mif-ua.com/archive/issue-16858/article-16868/print.html (Дата обращения 11.10.2012).
24. Рябенко Д.В., Корниенко Т.М. Алкогольная кардиомиопатия Український кардіологічний журнал 08.2010 – [Электронный ресурс]. – URL: http://yandex.ru/yandsearch?text (Дата обращения: 05.03.2012).
25. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А. Дилатационная кардиомиопатия сегодня // Сердечная недостаточность. – 2001. – Т. 3, № 2. – С. 58–60.
26. Шмуклер А.Б. Доказательные исследования в психиатрии: анализ практической значимости // Психиат. психофармакотер. – 2012. – Т. 14, № 5. – С. 4–13.
27. Applied multiple correlation/regression analysis for the behavioral sciences / J. Cohen, P. Cohen, S.G. West [et al.]. – Mahwah, NJ: Lawrence Erlbaum Associates, 2003. – 736 р.
28. Buckley N.A, Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs // Drug Saf. – 2000. – V. 23. – P. 215–228.
29. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences – 2nd ed. – Hillsdale, NJ: Lawrence Erlbaum Associates, 1988. – 567 р.
30. Computation of effect sizes – [Электронный ресурс]. – URL: http://www.psychometrica.de/effect_size.html (Дата обращения: 08.12.2015).
31. Does myocardial fibrosis hinder contractile function and perfusion in idiopathic dilated cardiomyopathy? PET and MR imaging study 1. / P. Knaapen, M.J.W. Gotte, W.J. Paulus [et al.] // Radiology. – 2006. – V. 240, № 2. – P. 380–388.
32. Eurolab. Медицинский портал. – [Электронный ресурс]. – Режим доступа. – URL: http://www.eurolab.ua/diseases/2138/ (Дата обращения 11.10.2012).
33. Mackin P. Cardiac side effects of psychiatric drugs // Hum. Psychopharmacol. – 2008. – V. 23, Suppl. 1. – P. 3–14.
34. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology task force on the definition and classification of cardiomyopathies / P. Richardson, W. McKenna, M. Bristow [et al.] // Circulation. – 1996. –V. 93, № 5. – P. 841–842.
35. The role of interstitial myocardial collagen on the overlife rate of patients with idiopathic and chagasic dilated cardiomyopathy / V.L. Nunes, F.J.A. Ramires, W.S. Pimentel [et al.] // Arq. Bras. Cardiol. – 2006. – V. 87, № 6. – P. 693–698.
36. Zubritsky A. The application of informative analysis in clinical pathology // Scripta periodica. – 2000. – V. 3, № 1. – P. 51–52.