МОРФОЛОГИЯ МИОКАРДА ПРИ КОМОРБИДНОМ ТЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОГО СИНДРОМА И НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ: ИНФОРМАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ

MYOCARDIUM MORPHOLOGY AT THE COMORBID CURRENT OF THE NEUROLEPTIC MALIGNANT SYNDROME AND NEUROLEPTIC CARDIOMYOPATHY: INFORMATION ANALYSIS

Vladimir Volkov

сandidate of medical sciences,

Russia, Tver

АННОТАЦИЯ

Методом информационного анализа изучены патоморфологические изменения сердечной мышцы, развивающиеся при злокачественном нейролептическом синдроме у пациентов с нейролептической кардиомиопатией. При коморбидной патологии большинство структурных морфометрических показателей миокарда достаточно информативно и объективно отражает значимость различий с условной нормой.

ABSTRACT

By the method of the information analysis the pathomorphological changes of a cardiac muscle developing at a neuroleptic malignant syndrome at patients with a neuroleptic cardiomyopathy are studied. At comorbid pathology the majority of structural morphometric indicators of a myocardium rather informatively and objectively reflect the importance of distinctions with conditional norm.

Ключевые слова: злокачественный нейролептический синдром, нейролептическая кардиомиопатия, коморбидность, патоморфология миокарда, морфометрия, информационный анализ.

Keywords: neuroleptic malignant syndrome, neuroleptic cardiomyopathy, comorbidity, myocardium pathomorphology, morphometry, information analysis.

Антипсихотическая терапия (АПТ) оказывает серьёзное повреждающее действие на миокард, обусловленное побочным кардиотоксическим эффектом антипсихотических (нейролептических) препаратов (АП) [10; 29; 36; 38; 41], вплоть до формирования своеобразной патологии сердца – нейролептической кардиомиопатии (НКМП) [10; 13; 17; 23; 36; 38].

Клиническое течение НКМП относительно благоприятное [3; 17]. Однако в чрезвычайных условиях, в частности при развитии у больных-психохроников острой интеркуррентной соматической патологии, может наступить быстрая декомпенсация сердца, ремоделированного в ходе морфогенеза НКМП [5; 11; 16; 18].

Одним из таких стрессовых состояний служит злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) – ещё одно ятрогенное осложнение АПТ, нередко представляющее серьезную витальную опасность [4; 24; 39; 42]. Гипертермия, вегетативные сдвиги, нарушения гомеостаза, характерные для ЗНС [4; 35; 37; 39; 42], предъявляют повышенные требования к сердечнососудистой системе. Поэтому неслучайно одной из ведущих причин смерти при ЗНС является сердечная декомпенсация [2; 4; 24; 42]. В связи с этим особенно опасно развитие ЗНС у больных с НКМП, когда уже имеется значительное снижение сократительных резервов миокарда [24; 39; 40; 42].

Однако исследований в этом направлении, включая морфологические, раскрывающие материальный субстрат коморбидной патологии (ЗНС на фоне НКМП), явно недостаточно. Лишь в ряде наших публикаций даны определенные сведения по этой проблеме [5; 16; 18–22; 24].

При этом в работах морфологического плана [16; 20–22; 24] использованы морфометрические методы изучения различных структур миокарда, позволяющих дать объективную картину его состояния [2; 31], в частности при указанной сочетанной патологии.

Вместе с тем ещё более полно характеризовать патоморфологию сердца позволяет информационный анализ, устанавливающий информативность (I_х) отдельного признака х, представленную в цифровом выражении и показывающую его диагностическую значимость среди прочих признаков [1; 25–27; 30; 32; 33; 43; 44]. Важно отметить, что расчёт I_х можно производить лишь при наличии статистически значимых различий между сравниваемыми средними величинами, а также не следует учитывать признаки с показателем I_х меньше 0,5 [1; 25–27; 33].

Цель настоящего исследования – изучение в аспекте информационного анализа морфологических данных, характеризующих морфо-функциональное состояние миокарда при коморбидном течении ЗНС и НКМП сравнительно с показателями условной нормы (УН).

Материал и методы.

Для достижения поставленной цели сначала морфометрически исследован миокард 113 умерших больных в возрасте от 16 до 70 лет (мужчин – 70, женщин – 43). Материал разделён на четыре группы: I – группа сравнения – 22 пациента, экзитировавших в общесоматическом стационаре от некардиальных причин и не имевших сопутствующей сердечной патологии; показатели этой группы приняты за УН; II – 58 умерших психически больных, получавших АП и страдавших НКМП; III – 17 летальных случаев ЗНС без сопутствующих хронических заболеваний сердца; IV – 16 умерших от ЗНС при наличии у них НКМП. Диагнозы во всех наблюдениях верифицированы на аутопсии.

Парафиновые срезы образцов из различных отделов левого желудочка сердца окрашивались гематоксилином и эозином. Для изучения различных структур миокарда использовался метод точечного счёта и измерения с помощью окуляр-микрометра [1; 2; 28]. Вычислялись такие показатели, как зона перикапиллярной диффузии (ЗПД), индекс Керногана (ИК), стромально-паренхиматозное отношение (СПО), частота интерстициального отёка (ЧИО), удельный объём трех фракций кардиомиоцитов (КМЦ): гипертрофированных (УОГК), атрофированных (УОАК) и дистрофичных (УОДК). Приведённые параметры характеризуют состояние всех трёх структурных компонентов миокарда: микроциркуляторного русла (МЦР) – ЗПД и ИК; 2) внеклеточного матрикса (ВКМ) – СПО и ЧИО; 3) КМЦ – УОГК, УОАК и УОДК.

После этого выполнен информационный анализ полученных данных, то есть проведена количественная оценка диагностической значимости неспецифических, но характерных морфологических признаков поражения сердца при ЗНС. С этой целью использованы соответствующие формулы С. Кульбака [34], показывающие уровень I_x того или иного признака.

Для мерных признаков применена формула, где исходными параметрами являются средние арифметические показатели (х₁ и х₂) и средние квадратические отклонения (σ₁ и σ₂):

I_х1-х2= 1,0857 · [(σ₁/σ₂)² + (σ₂/σ₁)² – 2 + (1/σ₁² + 1/σ₂²) · (x₁ – x₂)²] (1)

I_х относительных признаков оценивалась по другой формуле того же автора, основанной на их частотной характеристике:

I_х1-х2= 10lg (P₁/P₂) · (P₁ – P₂)                                                   (2),

где: Р₁ – относительная частота признака в верифицируемой группе, выраженная в долях единицы; Р₂ – относительная частота признака в контрольной группе.

Для статистического обеспечения исследования использована компьютерная программа “Statistica 6,0” с уровнем значимости различий 95 % и более (p≤0,05).

Результаты и обсуждение.

Так как характеристика изменений миокарда в отдельности при НКМП и ЗНС, а также информационный анализ полученных данных, представлены в наших предыдущих публикациях [6–9; 12–15; 17; 20; 21], ограничимся лишь рассмотрением вопроса применительно к коморбидному течению обоих осложнений АПТ.

Итоги первой части проведенного исследования обобщены в табл. 1. Ее изучение позволяет отметить следующее.

Таблица 1.

Морфометрические показатели миокарда

Примечание: К^о-ПАТ. – коморбидная патология (ЗНС на фоне НКМП); 1–4 – статистически значимые различия по группам

Во-первых, морфометрическое изучение микроструктуры миокарда при коморбидной патологии (развитие ЗНС на фоне НКМП) выявляет статистически значимые отличия от УН пяти из семи количественных показателей, исключая УОГК и УОАК, изменения которых тоже значительны (+127,4 % и +408,3 %), но, с точки зрения статистики, остаются лишь на уровне тенденции.

Во-вторых, в группах III и IV аналогичные различия выявлены между четырьмя параметрами, описывающими морфофункциональное состояние МЦР и ВКМ. Острые расстройства микроциркуляции (увеличение ЗПД и ИК) и нарастание интерстициального отека (подъем ЧИО), наблюдающиеся при ЗНС, накладываются на уже имевшиеся при НКМП подобные хронические изменения, существенно усиливая их выраженность в группе IV по сравнению с предыдущей.

Примерно то же самое можно сказать и про степень склероза стромы миокарда (величина СПО), которая определяется наличием НКМП, а не развитием ЗНС.

В этом плане довольно показательна динамика патоморфологического состояния КМЦ. Такие параметры, как УОГК, УОАК и УОДК значительно повышаются при коморбидной патологии (группа IV) по сравнению с изолированным течением ЗНС (группа III). Их прирост составляет +160,7 %, +221,0 % и +167,4 % соответственно. Однако отмеченные патологические сдвиги не достигают статистически значимого уровня и остаются в рамках лишь выраженной тенденции. Скорее всего, просто недостаточно времени, которое необходимо для развития более глубоких повреждений миокарда, в связи с фульминантным течением ЗНС и быстрым наступлением летального исхода.

Эту мысль подтверждает сравнительный анализ показателей в группах II и IV, который не обнаруживает каких-либо статистически значимых различий. Пожалуй, стоит отметить лишь наиболее выраженный прирост величины УОДК при коморбидной патологии (+88,1 %), но остающийся все же на уровне тенденции, что также свидетельствует и дефиците времени для появления более тяжелых патоморфологических изменений.

Таким образом, тяжесть суммарного повреждения миокарда при ЗНС напрямую зависит от отсутствия или наличия у пациентов НКМП.

В целом же следует признать, что у больных с НКМП манифестация ЗНС мало влияет на морфо-функциональное состояние миокарда, так как, скорее всего, патологические сдвиги при первом заболевании настолько глубоки, что малейшее дальнейшее их нарастание несовместимо с жизнью, и они просто не успевают развиться. Именно в связи с этим обстоятельством столь опасно возникновение ЗНС у пациентов с НКМП.

Данные, полученные при проведении информационного анализа, представлены в табл. 2.

Таблица 2.

Информативность морфометрических показателей миокарда

Информационный анализ микроскопических изменений миокарда при коморбидной патологии по сравнению с УН позволяет ранжировать изучаемые количественные показатели в следующей последовательности: ЧИО, УОДК, СПО, ЗПД, ИК. Все они, как мерные, так и относительные, достаточно информативны и позволяют оценить степень важности тех или иных изменений сердечной мышцы. Так, наиболее серьёзное влияние на патоморфологию миокарда оказывают повреждения КМЦ (средний ранг 0,7), менее значимы изменения внеклеточного матрикса и нарушения микроциркуляции (средние ранги 2,0 и 4,5 соответственно).

При этом следует отметить, что уровень I_х изученных признаков (количественных параметров микроструктуры миокарда) при коморбидной патологии существенно повышается по сравнению с отдельно взятыми ее составляющими (ЗНС и НКМП).

Заключение.

Информационному анализу доступны пять из семи количественных показателей, характеризующих морфофункциональное состояние миокарда при коморбидном течении ЗНС и НКМП (исключая УОГК и УОАК), и все они достаточно информативны.

По своей I_х микроскопические изменения миокарда при развитии ЗНС на фоне НКМП по сравнению с УН ранжируются в такой последовательности: ЧИО, УОДК, СПО, ЗПД, ИК.

Уровень I_х изученных признаков при коморбидной патологии существенно повышается сравнительно с отдельно взятыми заболеваниями.

Полученные результаты объективно отражают I_х различий изученных параметров структуры миокарда с УН, выявляющихся при ЗНС в сочетание с НКМП. Они позволяют выделить наиболее существенные из указанных различий и оценить, как в сравнительном аспекте, так и в количественном выражении диагностическую значимость каждого патоморфологического признака.

Список литературы:

1. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. – М: Медицина, 1980. – 216 с.
2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия: руководство. – М.: Медицина, 1990. – 384 с.
3. Волков В.П. Естественные причины смерти больных шизофренией // Псих. здоровье. – 2013. – № 12. – С. 52–57.
4. Волков В.П. Злокачественный нейролептический синдром (обзор современной иностранной литературы) // Психиат. и психофармакотер. – 2010. – Т. 12, № 6. – С. 28–35.
5. Волков В.П. К вопросу о коморбидности злокачественного нейролептического синдрома и нейролептической кардиомиопатии // Независ. психиатр. журн. – 2013. – № 2. – С. 16–21.
6. Волков В.П. К морфологии миокарда при злокачественном нейролептическом синдроме: информационный анализ // Современные тенденции развития науки и технологий: периодический науч. сб. по материалам Х Междунар. науч.-практ. конф. г. Белгород, 31 января 2016 г. – Белгород: ИП Ткачевой Е.П., 2016. – С. 15–19.
7. Волков В.П. К морфологии нейролептической кардиомиопатии: информационный анализ // Современная медицина: актуальные вопросы: сб. ст. по материалам L науч.-практ. конф. № 12 (144). – Новосибирск: СибАК, 2015. – С. 38–46.
8. Волков В.П. К морфологической характеристике нейролептической кардиомиопатии // Врач. – 2013. – № 5. – С. 86–88.
9. Волков В.П. К сравнительной морфологии вторичных дилатационных кардиомиопатий // ЖСН. – 2013. – Т. 14, № 4. – С. 210–213.
10. Волков В.П. Кардиотоксичность фенотиазиновых нейролептиков (обзор литературы) // Психиат. и психофармакотер. – 2010. – Т. 12, № 2. – С. 41–45.
11. Волков В.П. Клинические проявления коморбидности злокачественного нейролептического синдрома и нейролептической кардиомиопатии // Теория и практика современной науки: материалы IX междунар. науч.-практ. конф., г. Москва, 26–27 марта 2013 г. – М.: Спецкнига, 2013. – Т. II. – С. 340–345.
12. Волков В.П. Морфогенез нейролептической кардиомиопатии в морфометрическом освещении // Инновации в науке: сб. ст. по материалам XXII междунар. науч.-практ. конф. (15 июля 2013 г.). – Новосибирск: СибАК, 2013. – С. 158–165.
13. Волков В.П. Морфологическая характеристика нейролептической кардиомиопатии // Актуальные вопросы патологической анатомии и судебной медицины: коллективная научная монография / под ред. В.П. Волкова. – Новосибирск: СибАК, 2013. – Гл. 3. – С. 50–85.
14. Волков В.П. Морфологические особенности нейролептической кардиомиопатии // Медицина: вызовы сегодняшнего дня: материалы международной заочной научной конференции (г. Челябинск, июнь 2012 г.). – Челябинск: Два комсомольца, 2012. – С. 33–36.
15. Волков В.П. Морфометрические аспекты морфогенеза нейролептической кардиомиопатии // Рос. кардиол. журн. – 2012. – № 3 (95). – С. 68–73.
16. Волков В.П. Нейролептическая кардиомиопатия и злокачественный нейролептический синдром: две стороны одной медали // Актуальные вопросы медицинской науки: материалы междунар. заочн. науч.-практ. конф. (05 сентября 2012 г.). – Новосибирск: Сибирская ассоциация консультантов, 2012. – С. 14–23.
17. Волков В.П. Нейролептическая кардиомиопатия: эпидемиологические и клинико-морфологические аспекты проблемы // Психиатрия. – 2014. – № 2. – С. 60–65.
18. Волков В.П. Некоторые аспекты коморбидности злокачественного нейролептического синдрома и нейролептической кардиомиопатии // Трансляционная медицина – инновационный путь развития современной психиатрии: тезисы конф. (19–21 сентября 2013 года, г. Самара) / под ред. проф. Н.Г. Незнанова, проф. В.Н. Краснова. – Самара, 2013. – С. 152–154.
19. Волков В.П. Особенности клинического течения злокачественного нейролептического синдрома у больных нейролептической кардиомиопатией // Universum: Медицина и фармакология: электрон. научн. журн. – 2014. – № 7 (8). – [Электронный ресурс]. – URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/1445 (Дата обращения: 12.07.2014).
20. Волков В.П. Патоморфологические изменения миокарда при злокачественном нейролептическом синдроме // МКС. – 2011. – № 5–6. – С. 63–67.
21. Волков В.П. Патоморфология миокарда при злокачественном нейролептическом синдроме // Журн. неврол. психиат. – 2012. – Т. 112, № 4. – С. 60–63.
22. Волков В.П. Состояние миокарда у больных с нейролептической кардиомиопатией при злокачественном нейролептическом синдроме // Междисциплинарный подход в понимании и лечении психических расстройств: тезисы Всероссийской науч.-практ. конф. с междунар. участием (14–17 мая 2014 года, Санкт-Петербург, Россия) / под общ. ред. Н.Г. Незнанова. – СПб.: Альта Астра, 2014. – Ч. 2. – Разд. 10. Психофармакотерапия. – С. 771–772.
23. Волков В.П. Фенотиазиновая дилатационная кардиомиопатия: некоторые аспекты клиники и морфологии // Клин. мед. – 2009. – № 8. – С. 13–16.
24. Волков В.П. Ятрогенные психонейросоматические синдромы. – Тверь: Триада, 2014. – 320 с.
25. Генкин А.А. Новая информационная технология анализа медицинских данных. Программный комплекс ОМИС. – СПб.: Политехника, 1999. – 191 с.
26. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. – Л.: Медицина, 1978. – 296 с.
27. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. – 2-е изд. – Л.: Медицина, 1973. – 141 с.
28. Гуцол А.А., Кондратьев Б.Ю. Практическая морфометрия органов и тканей. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1988. – 136 с.
29. Дробижев М.Ю. Кардиологические проблемы переносимости и безопасности нейролептика // Психиат. и психофармакотер. – 2004. – Т. 6, № 2. – С. 13–17.
30. Зубрицкий А.Н. Морфометрия легочного сердца при хронических неспецифических заболеваниях легких. – М.: Медицина, 2000. – 160 с.
31. Казаков В.А. Тканевые, клеточные и молекулярные аспекты послеоперационного ремоделирования левого желудочка у больных ишемической кардиомиопатией: автореф. … дис. д-ра мед. наук. – Томск, 2011. – 27 с.
32. Кактурский Л.В., Свищев А.В. Определение информативности различия средних показателей в морфометрических исследованиях // Арх. пат. – 1982. – № 7. – С. 78–79.
33. Копьева Т.Н., Кактурский Л.В. Определение диагностической информативности неспецифических морфологических признаков // Арх. пат. – 1976. – № 12. – С. 60–63.
34. Кульбак С. Теория информации и статистика / пер. с англ. – М: Наука, 1967. – 408 с.
35. Цыганков Б.Д. Клинико-патогенетические закономерности развития фебрильных приступов шизофрении и система их терапии. – М.: Норма, 1997. – 232 с.
36. Antipsychotic drugs and heart muscle disorder in international pharmacovigilance: data mining study / D.M. Coulter, A. Bate, R.H. Meyboom [et al.] // Br. Med. J. – 2001. – V. 322, № 7296. – P. 1207–1209.
37. Benzer T. Neuroleptic malignant syndrome // eMedicine 2010. – [Электронный ресурс] – Дата обновления: 01.09.2010. – URL: medscape.com/816018-overview (Дата обращения 20.10.2010).
38. Buckley N.A, Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs // Drug Saf. – 2000. – V. 23, № 3. – P. 215–228.
39. Hall R.C.W., Hall R.C.W., Chapman M. Neuroleptic malignant syndrome in the elderly: diagnostic criteria, incidence, risk factors, pathophysiology, and treatment // Clin. Geriatrics. – 2006. – V. 14, № 5. – P. 39–46.
40. Hammergren D.J. Neuroleptic malignant syndrome: an online resource for healthcare providers. – Tucson, AZ: The university of Arizona, 2006. – 61 p.
41. Mackin P. Cardiac side effects of psychiatric drugs // Hum. Psychopharmacol. – 2008. – V. 23, Suppl. 1. – P. 3–14.
42. Tonkonogy J., Sholevar D.P. Neuroleptic malignant syndrome // eMedicine. – 2010. – [Электронный ресурс] – Дата обновления: 07.05.2010. – URL: medscape.com/article/288482-overview (Дата обращения 20.10.2010).
43. Zubricky A. Informative analysis as a quantitative method // Path. Res. Pract. – 1995. – V. 191, № 7–8. – P. 825–826.
44. Zubricky A. The application of informative analysis in clinical pathology // Scripta periodica. – 2000. – V. 3, № 1. – P. 51–52.