ИММУНОМОРФОЛОГИЯ  ЛИМФОУЗЛОВ  ПРИ  АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ  ТЕРАПИИ  В  ЗАВИСИМОСТИ  ОТ  ВОЗРАСТА

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук,  РФ,  г.  Тверь

E-mail:  patowolf@yandex.ru

THE  IMMUNOMORPHOLOGY  OF  LYMPH  NODES  AT  ANTIPSYCHOTIC  THERAPY  DEPENDING  ON  AGE

Vladimir  Volkov

candidate  of  medical  sciences,  Russia,  Tver

АННОТАЦИЯ

Морфофункциональные  изменения  лимфоузлов  как  ассоциированные  с  возрастом,  так  и  обусловленных  побочным  эффектом  нейролептиков  суммируются  и  отягощают  друг  друга,  приводя  к  более  тяжёлым  структурным  нарушениям,  свидетельствующим  об  угнетении  иммунной  активности  этих  органов. 

ABSTRACT

The  morphofunctional  changes  of  lymph  nodes  both  associated  with  an  age  and  the  neuroleptics  caused  by  side  effect  are  summarized  and  burden  each  other,  leading  to  heavy  structural  violations  testifying  to  oppression  of  immune  activity  of  these  organs. 

Ключевые  слова:  лимфоузлы;  функциональная  морфология;  возраст;  антипсихотики;  побочное  действие.

Keywords:  lymph  nodes;  functional  morphology;  age;  antipsychotics;  side  effect.

Известно,  что  антипсихотические  препараты  (АП)  обладают  способностью  вызывать  негативные  полиорганные  побочные  эффекты,  обусловленные  как  их  центральным  действием,  так  и  непосредственным  влиянием  на  различные  органы  и  системы  организма  [17;  22;  4].

Лимфатические  узлы  (ЛУ)  как  самый  представительный  компонент  иммунной  системы  также  страдают  от  указанного  свойства  АП  [5].  Нами  установлено,  что  в  ходе  антипсихотической  терапии  (АПТ)  наблюдается  разнонаправленные  и  в  различной  степени  выраженными  структурно-функциональными  изменениями  ЛУ  [5].

Наряду  с  этим  достаточно  полно  изучены  иммуноморфологические  сдвиги,  происходящие  в  ЛУ  в  процессе  постнатального  онтогенеза  [7–9;    15].  В  частности  помощью  оригинального  морфометрического  подхода  к  изучению  ЛУ  нами  определены  параметры  условной  нормы  (УН)  иммуноморфологии  этих  органов  в  онтогенетическом  аспекте  [6].  Поэтому  влияние  возрастного  фактора  на  иммуноморфологическое  состояние  ЛУ  при  АПТ  нельзя  не  принимать  во  внимание.

Учитывая  приведённые  данные,  представляет  несомненный  интерес  выяснить  влияние  возраста  на  функциональную  морфологию  ЛУ  у  больных,  находившихся  на  длительной  АПТ,  а  также  установить  значение  каждого  из  этих  факторов  в  формировании  структурных  повреждений  этих  органов.  В  специальной  литературе  каких-либо  сведений  по  этому  вопросу  не  обнаружено. 

В  связи  с  изложенным  целью  данного  исследования  является  восполнение,  хотя  бы  частичное,  существующего  пробела.

Материал  и  методы

Для  достижения  поставленной  цели  изучены  забрюшинные  парааортальные  ЛУ  82  лиц,  умерших  в  возрасте  моложе  35  и  старше  60  лет  (по  41  человеку  соответственно).  Материал  разделён  на  4  группы:  I  и  II  гр.  –  по  13  молодых  и  пожилых  пациентов  общесоматического  стационара,  не  получавших  АП;  III  и  IV  гр.  –  по  28  молодых  и  пожилых  психически  больных,  принимавших  на  протяжении  свыше  10  лет  различные  АП  в  обычных  дозах,  соответствующих  терапевтическому  стандарту,  часто  в  комбинации  друг  с  другом.  Существенных  гендерных  различий  по  группам  нет.

Критерии  исключения,  верифицированные  на  аутопсии:  патология  иммунных  и  кроветворных  органов;  аллергические,  хронические  воспалительные,  инфекционные  и  онкологические  заболевания;  длительные  экзогенные  интоксикации.

Парафиновые  срезы  ЛУ  окрашивались  гематоксилином  и  эозином.  Проведено  морфометрическое  исследование  иммунокомпетентных  структур  ЛУ  по  оригинальной  методике  с  помощью  собственного  унифицированного  алгоритма  [3].  При  этом  на  тканевом  уровне  определялось  пять  количественных  параметров:  площадь  лимфоидных  фолликулов  (ЛФ)  –  S_лф,  площадь  коркового  плато  (КП)  –  S_кп,  площадь  паракортекса  (ПК)  –  S_пк,  диаметры  ЛФ  –  D_лф  и  их  герминативных  центров  (ГЦ)  –  D_гц.  На  основе  этих  показателей  рассчитывались  три  коэффициента  (индекса):  фолликулярный  коэффициент  –  ФК,  герминативно-фолликулярный  индекс  –  ГФИ  и  лимфоидный  коэффициент  –  ЛК.

Сравнительный  статистический  анализ  данных,  полученных  в  изученных  группах,  проведён  с  помощью  U-критерия  Манна–Уитни  (автоматический  компьютерный  расчёт)  с  уровнем  значимости  р<0,05. 

Результаты  и  обсуждение

Проведённое  исследование,  как  и  упоминавшиеся  ранее  [5;  6],  показывает,  что  на  морфофункциональное  состояние  ЛУ  серьёзно  влияет  как  возрастной  фактор,  так  и  АПТ  (табл.  1). 

Сравнительный  анализ  показателей  в  группах  I  и  II,  характеризующих  влияние  возраста  на  структурные  особенности  и  уровень  функциональной  напряжённости  иммунокомпетентных  структур  ЛУ,  согласуется  с  полученными  ранее  данными  [6].  Все  изученные  количественные  параметры  и  рассчитанные  на  их  основе  коэффициенты  претерпевают  значительные  онтогенетические  изменения,  выраженные  в  разной  степени,  но  имеющие  одинаковый  вектор  направленности. 

Таблица  1. 

Иммуноморфологические  параметры  лимфоузлов  при  АПТ  в  зависимости  от  возраста

Примечание:  1  –  статистически  значимые  различия  с  гр.  I

  2  –  статистически  значимые  различия  с  гр.  II 

  3  –  статистически  значимые  различия  с  гр.  III

  4  –  статистически  значимые  различия  с  гр.  IV 

Так,  S_лф  и  D_лф  в  ходе  позднего  онтогенеза  уменьшаются  (убыль  соответственно  –41,4  %  и  –60,3  %),  что  подтверждает  данные  других  авторов  [2;  9;  15].  В  соответствие  с  этим  критически  (на  76,2  %)  снижается  величина  ФК,  указывающая  на  ассоциированное  с  возрастом  угнетение  иммунной  функции  ЛУ,  происходящее  вследствие  как  гипоплазии  фолликулярного  аппарата  в  целом  (понижение  S_лф),  так  и  гипотрофии  отдельно  взятых  ЛФ  (уменьшение  D_лф).

В  пожилом  возрасте  резко  сокращаются  размеры  ГЦ  ЛФ  (убыль  –73,9  %).  Соответственно  этому  меняется  в  сторону  уменьшения  и  величина  ГФИ,  потому  что  степень  изменений  D_гц  превышает  таковую  снижения  D_лф  [3]. 

Так  как  в  ГЦ  локализуются  главным  образом  В-лимфоциты,  пролиферирующие  и  дифференцирующиеся  в  плазматические  клетки  в  ответ  на  антигенную  стимуляцию  [10–13;  15;  16;  19],  можно  обоснованно  констатировать,  что  снижение  общей  иммунной  функции  ЛУ  в  процессе  онтогенеза  в  значительной  мере  связано  с  подавлением  иммунного  ответа  гуморального  типа  [1;  11;  13;  15;  16],  то  есть  с  угнетением  В-клеточного  иммунитета.

С  другой  стороны,  как  известно,  иммунный  ответ  клеточного  типа  (Т-клеточный  иммунитет)  обеспечивается  Т-лимфоцитами,  сосредоточенными  преимущественно  в  КП  и  ПК  [10–13;  15;  16;  19].  В  связи  с  этим  сумма  показателей  S_кп  и  S_пк  объективно  отражает  морфофункциональное  состояние  Т-клеточной  популяции  лимфоцитов  ЛУ  [14;  15;  21],  то  есть  выраженность  иммунного  ответа  клеточного  типа  [1;  11;  13;  15;  16].

С  возрастом  величины  обоих  указанных  параметров  снижаются,  что  находит  подтверждение  в  литературе  [14;  15;  18].  При  том  более  заметны  изменения  S_пк. 

Соотношение  численности  обеих  популяций  лимфоцитов  ЛУ  отражает  ЛК.  Понижение  его  значений,  ассоциированное  с  возрастом,  достаточно  красноречиво  свидетельствует  об  определённом  преобладании  темпов  сокращения  в  процессе  онтогенеза  именно  В-клеточного  пула  лимфоцитов.  Другими  словами,  популяция  Т-лимфоцитов  ЛУ  достаточно  устойчива  к  влиянию  возрастного  фактора.  Поэтому  КП  и  ПК  в  меньшей  степени  подвержены  возрастной  инволюции  по  сравнению  с  ЛФ  [9;  18].

В  целом  структурные  изменения  в  ЛУ,  ассоциированные  с  возрастом,  свидетельствуют  о  снижении  их  иммунного  потенциала  [6;  7].

Аналогичная  возрастная  динамика  прослеживается  и  в  условиях  АПТ  (группы  III  и  IV),  но  амплитуда  онтогенетических  сдвигов  выражена  здесь  значительно  меньше.

При  длительной  АПТ  (свыше  10  лет)  наблюдаются  существенные  различия  показателей,  определяющих  возрастной  уровень  функциональной  активности  ЛУ  на  фоне  проводимого  лечения,  что  обусловлено  побочным  действием  АП.  Изучение  этих  показателей  в  группах  пациентов  одного  возраста  в  зависимости  от  приёма  АП  или  отсутствия  такового  выявляет  определённые  закономерности. 

Так,  у  молодых  пациентов  (группы  I  и  III)  АПТ  сопровождается  статистически  значимым  снижением  шести  из  восьми  количественных  параметров,  характеризующих  морфофункциональное  состояние  различных  иммунокомпетентных  структур  ЛУ.  При  этом  остаются  практически  постоянными  величины  ГФИ  и  ЛК,  так  как  изменения  показателей,  лежащих  в  основе  их  расчёта,  примерно  пропорциональны  [3]:  убыль  D_лф,  S_кп,  S_пк,  D_лф  и  D_гц  составляет  соответственно  –19,5  %,  –14,3  %,  –18,1  %,  –28,5  %  и  –24,3  %.

Отмеченные  сдвиги  в  морфофункциональном  статусе  различных  структурных  компонентов  ЛУ  происходят  как  вследствие  гипоплазии  коркового  вещества  в  целом,  включая  ЛФ,  КП  и  ПК,  так  и  за  счёт  гипотрофии  отдельно  взятых  ЛФ  и  их  ГЦ.  Иначе  говоря,  в  процессе  АПТ  снижаются  оба  вида  иммунитета,  причём  клеточный  иммунитет  страдает  в  меньшей  степени,  чем  гуморальный  [5]. 

У  пожилых  пациентов  (группы  II  и  IV)  статистически  значимых  различий  всех  количественных  показателей  и  производных  коэффициентов  не  выявлено.  По-видимому,  в  этом  главную  роль  играет  снижение  общей  реактивности  иммунной  системы  в  пожилом  возрасте  [1;  2;  7;  8;  10;  11;  14],  не  позволяющее  её  составной  части  –  ЛУ  –  должным  образом  реагировать  на  воздействие  такого  экзогенного  стрессорного  фактора,  как  АП.

Сравнение  количественных  параметров  и  рассчитанных  индексов  в  группах  I  и  IV  характеризует  интегральное  влияние  возрастного  фактора  и  АПТ  на  иммуноморфологию  ЛУ.  Здесь  у  половины  изученных  показателей  наблюдаются  наиболее  выраженные  групповые  различия.

Таким  образом,  на  основании  морфометрического  исследования  некоторых  иммунокомпетентных  структур  ЛУ  установлено,  что  общая  иммунная  функция  последних  как  в  процессе  позднего  онтогенеза,  так  и  при  длительной  АПТ  существенно  снижается  за  счёт  подавления  главным  образом  иммунного  ответа  гуморального  типа  вследствие  угнетения  популяции  В-лимфоцитов.  Вместе  с  тем  определённую  роль  играет  и  некоторое  ослабление  иммунного  ответа  клеточного  типа,  обусловленное,  хотя  и  менее  выраженным,  но  достаточно  заметным,  сокращением  также  и  Т-клеточного  пула  лимфоцитов.  В  целом  обнаруженные  изменения  соответствующим  образом  сказываются  на  состоянии  как  В-,  так  и  Т-клеточного  иммунитета  и,  следовательно,  на  уровне  адаптационного  потенциала  организма  [20]. 

Заключение

В  целом  результаты  проведённого  исследования  убедительно  показывают,  что  по  мере  старения  организма  и  при  достаточно  продолжительной  АПТ  изменения  иммуноморфологического  состояния  ЛУ,  вызываемые  обоими  факторами,  суммируются  и  отягощают  друг  друга,  приводя  к  более  тяжёлым  структурно-функциональным  нарушениям.  При  этом  в  пожилом  возрасте  степень  выраженности  указанных  иммунных  сдвигов  в  ЛУ  под  влиянием  длительного  приёма  АП  значительно  ниже,  чем  у  молодых  лиц. 

Список  литературы:

1. Белянин  В.Л.,  Цыплаков  Д.Э.  Диагностика  реактивных  гиперплазий  лимфатических  узлов.  –  СПб  –  Казань:  Чувашия,  1999.  –  328  с.
2. Бородин  Ю.И.  Лимфатическая  система  и  ста­рение  //  Фундамент.  исслед.  –  2011.  –  №  5.  –  С.  11–15.
3. Волков  В.П.  К  вопросу  о  морфометрической  оценке  функциональной  иммуноморфологии  лимфоузлов:  обзор  литературы  и  новый  алгоритм  //  Universum:  Медицина  и  фармакология:  электрон.  научн.  журн.  –  2015.  –  №  7–8  (19)  [Электронный  ресурс].  –  Режим  доступа.  –  URL:  http://7universum.com/ru/med/archive/item/2549  (дата  обращения:  12.08.2015).
4. Волков  В.П.  Нейролептическая  болезнь  //  Актуальная  внутренняя  медицина:  теоретические  проблемы  и  практические  задачи:  коллективная  научная  монография  /  под  ред.  В.П.  Волкова.  –  Новосибирск:  Сибирская  ассоциация  консультантов,  2012.  –  Гл.  4.  –  С.  85–118.
5. Волков  В.П.  О  влиянии  антипсихотической  терапии  на  функциональную  морфологию  лимфоузлов  //  Universum:  Медицина  и  фармакология:  электрон.  научн.  журн.  –  2015.  –  №  10  (21)  [Электронный  ресурс].  –  Режим  доступа.  –  URL:  http://7universum.com/ru/med/archive/item/2640  (дата  обращения:  12.10.2015).
6. Волков  В.П.  Функциональная  иммуноморфология  лимфоузлов  в  аспекте  онтогенеза  //  Universum:  Медицина  и  фармакология:  электрон.  научн.  журн.  –  2015.  –  №  9  (20)  [Электронный  ресурс].  –  Режим  доступа.  –  URL:  http://7universum.com/ru/med/archive/item/2573  (дата  обращения:  125.09.2015).
7. Горчакова  О.В.,  Горчаков  В.Н.  Клеточные  популяции  функциональных  компартментов  мезентериальных  лимфоузлов  на  разных  этапах  онтогенеза  и  после  фитотерапии  //  Фундамент.  исслед.  –  2015.  –  №  1–2.  –  С.  249–255.
8. Горчакова  О.В.,  Горчаков  В.Н.  Структурно-жидкостная  характеристика  лимфоузла  в  разные  возрастные  периоды  и  в  условиях  озоно-  и  фито­терапии  //  Фундамент.  исслед.  –  2013.  –  №  6,  –  Ч.  3.  –  С.  591–595.
9. Горчакова  О.В.,  Горчаков  В.Н.  Структурно-функциональный  ответ  лимфоузла  на  озоноаппликацию  в  разные  возрастные  периоды  //  Бюлл.  СО  РАМН.  –  2013.  –  Т.  33,  –  №  6.  –  С.  117–123.
10. Клиническая  иммунология  и  аллергология  /  пер.  с  англ.  /  под  ред.  Г.  Лолора–мл.,  Т.  Фишера,  Д.  Адельмана.  –  М.:  Практика,  2000.  –  806  с.
11. Клиническая  иммунология  и  аллергология  /  пер.  с  нем.  –  2-е  изд.,  перераб.  и  доп.  /  под  ред.  Л.  Йегера.  –  М.:  Медицина,  1990.  –  Т.  1.  –  528  с.
12. Ковригина  А.М.  Морфологическая  характеристика  реактивных  изменений  лимфоузлов  //  Онкогеметол.  –  2009.  –  Т.  2,  –  №  4.  –  С.  297–305. 
13. Коненков  В.И.,  Бородин  Ю.И.,  Любарский  М.С.  Лимфология.  –  Новосибирск:  Манускрипт,  2012.  –  1179  с.
14. Сапин  М.Р.,  Этинген  Л.Е.  Иммунная  система  человека.  –  М.:  Медицина,  1996.  –  301  с.
15. Сапин  М.Р.,  Юрина  Н.А,  Этинген  Л.Е.  Лимфатический  узел.  –  М.:  Медицина,  1978.  –  271  с. 
16. Хэм  А.,  Кормак  Д.  Гистология:  пер.  с  англ.  –  М.:  Мир,  1983.  –  Т.  2,  Гл.  13.Лимфоидная  ткань.  –  С.  191–252.
17. Flanagan  R.J.  Side  effects  of  clozapine  and  some  other  psychoactive  drugs  //  Curr.  Drug.  Saf.  –2008.  –  V.  3,  –  №  2.  –  P.  115–122.
18. Human  lymph  node  morphology  as  a  function  of  age  and  site  /  P.  Luscieti,  T.  Hubschmid,  H.  Cottier  [et  al.]  //  J.  Clin.  Pathol.  –  1980.  –  V.  33,  –  №  5.  –  P.  454–461.
19. Isaacson  P.G.  Normal  structure  and  function  of  lymph  nodes  /  J.O’D.  McGee,  P.G.  Isaacson,  N.A.  Wright  (еds.).  Oxford  Textbook  of  Pathology.  –  Oxford:  Oxford  Univ.  Press,  1992.  –  Р.  1745–1756.
20. Lymphatic  system:  morphofunctional  consideration  /  G.  Sullustio,  C.  Giangregorio,  L.  Cannas  [et  al.]  //  Rays.  –  2000.  –  V.  25,  –  №  4.  –  P.  419–427.
21. Myking  AO.  Actual  volume  estimation  of  the  paracortex  in  lymph  nodes  by  morphometry.  Significance  of  centrally  placed  sections  //  Pathol.  Res.  Pract.  –  1980.  –  V.  166,  –  №  2–3.  –  P.  372–380.
22. [Prevention  and  treatment  of  somatic  complications  arising  from  the  use  of  antipsychotics]  /  W.  Cahn,  D.  Ramlal,  R.  Bruggeman  [et  al.]  //  Tijdschr.  Psychiatr.  –  2008.  –  V.  50,  –  №  9.  –  P.  579–591.