МОРФОГЕНЕЗ  НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКОЙ  КАРДИОМИОПАТИИ  В  АСПЕКТЕ  ИНФОРМАЦИОННОГО  АНАЛИЗА

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук,  РФ,  г.  Тверь

E-mail:  patowolf@yandex.ru

MORPHOGENESIS  OF  THE  ANTIPSYCHOTIC  CARDIOMYOPATHY  IN  ASPECT  OF  THE  INFORMATION  ANALYSIS

Vladimir  Volkov

candidate  of  medical  sciences,  Russia,  Tver

АННОТАЦИЯ

Методом  информационного  анализа  изучены  морфологические  данные,  характеризующие  изменения  сердца  на  тканевом  и  клеточном  уровнях  исследования,  развивающиеся  в  процессе  морфогенеза  нейролептической  кардиомиопати,  обусловленной  побочным  кардиотоксическим  действием  антипсихотических  препаратов.  Установлено,  что  почти  все  микроморфометрические  признаки  патоморфологии  миокарда  являются  достаточно  информативными  и  объективно  отражают  значимость  различий  с  условной  нормой. 

ABSTRACT

By  the  method  of  the  information  analysis  the  morphological  data  characterizing  the  changes  of  heart  at  the  tissue  and  cellular  levels  of  research  developing  in  the  course  of  a  morphogenesis  of  the  antipsychotic  cardiomyopathy  caused  by  side  cardiotoxic  effect  of  antipsychotic  preparations  are  studied.  It  is  established  that  almost  all  micromorphometric  signs  of  a  pathomorphology  of  a  myocardium  are  rather  informative  and  objectively  reflect  the  importance  of  distinctions  with  conditional  norm. 

Ключевые  слова:  нейролептическая  кардиомиопатия;  морфогенез;  патоморфологические  признаки;  клеточный  и  тканевый  уровни  исследования;  информационный  анализ.

Keywords:  antipsychotic  cardiomyopathy;  morphogenesis,  pathomorphological  characters;  cellular  and  tissue  levels  of  research;  information  analysis.

Нейролептическая  кардиомиопатия  (НКМП)  является  одним  из  наиболее  грозных  осложнений  при  приёме  антипсихотиков,  что  обусловлено  побочным  кардиотоксическим  действием  указанных  препаратов  [5;  21;  22].

В  своём  развитии  НКМП  проходит  3  клинические  стадии:  латентную,  развёрнутую  и  терминальную  [5].  Разнообразные  кардиальные  нарушения  у  больных  НКМП  в  указанных  стадиях  заболевания  имеют  в  своей  основе  морфологические  изменения  сердца  на  разных  уровнях  организации  (органном,  тканевом,  клеточном).  Эти  патоморфологические  сдвиги  отражают  морфогенез  данной  патологии,  так  как  хорошо  известно,  что  любые  нарушения  функции  тех  или  иных  органов,  тканей  и  клеток  изначально  обусловлены  их  структурными  изменениями,  являющимися  материальной  основой  вторичных  патофизиологических  нарушений  [19]. 

При  изучении  морфогенеза  НКМП  с  помощью  количественных  морфометрических  методов  исследования  удалось  выявить  неспецифические,  но  достаточно  характерные  патоморфологические  изменения  сердца  на  всех  уровнях  организации,  присущие  НКМП  на  этапах  её  морфогенеза  [6–9]. 

В  современных  условиях,  когда  к  морфологическим  исследованиям  предъявляются  требования  объективизации  полученных  результатов  на  основе  методов  точных  наук  [2;  3;  17],  серьёзного  внимания  заслуживают  изыскания,  направленные  на  объективизацию  морфологических  данных  с  целью  определения  диагностической  ценности  отдельных  характерных  структурных  признаков  заболеваний  [14;  16;  17;  25].  Этим  целям  служит  метод  информационного  анализа,  который  определяет  информативность  отдельного  признака,  представленную  в  цифровом  выражении  и  показывающую  его  диагностическую  значимость  среди  прочих  признаков  [1;  10–12;  14;  16;  17;  24–26].  Необходимо  отметить,  что  расчёт  информативности  можно  производить  лишь  при  наличии  статистически  значимых  различий  между  сравниваемыми  средними  величинами,  а  также  не  следует  учитывать  признаки  с  показателем  информативности  меньше  0,5  [1;  3;  10–12;  17]. 

Применительно  к  вопросу  о  морфогенезе  НКМП  представляет  определённый  интерес  сравнение  (информационный  анализ)  тех  или  иных  изменений  сердца  на  разных  уровнях  организации  в  каждой  клинической  стадии  заболевания  с  показателями  условной  нормы  (УН).  Это  касается  как  мерных  количественных  признаков,  так  и  альтернативных  (относительных)  величин. 

Целью  настоящей  работы  является  изучение  в  аспекте  информационного  анализа  морфологических  данных,  характеризующих  морфогенез  НКМП  на  микроскопическом  (тканевом  и  клеточном)  уровне. 

Материал  и  методы

На  первом  этапе  исследования  гистоморфометрически  изучен  миокард  80  умерших  в  возрасте  от  16  до  82  лет  (мужчин  –  51,  женщин  –  29).  Материал  разделён  на  четыре  группы:  группа  I  (сравнения)  –  22  пациента  общесоматического  стационара,  умершие  от  некардиальных  причин  и  не  имевших  сопутствующей  сердечной  патологии,  что  верифицировано  на  аутопсии;  полученные  в  этой  группе  морфометрические  показатели  миокарда  приняты  за  УН;  группы  II,  III  и  IV  –  умершие  психически  больные,  получавшие  антипсихотическую  терапию  и  страдавшие  НКМП  в  латентной,  развёрнутой  и  терминальной  стадиях  (24,  13  и  21  соответственно).

Парафиновые  срезы  образцов  из  различных  отделов  левого  желудочка  сердца  окрашивались  гематоксилином  и  эозином.  Соответствующие  объекты  изучались  в  10  разных  полях  зрения  микроскопа  при  необходимых  увеличениях.  Объём  различных  структур  миокарда  определялся  методом  точечного  счёта  [2;  3;  13].  Вычислялись  такие  показатели,  как  зона  перикапиллярной  диффузии  (ЗПД),  индекс  Керногана  (ИК),  стромально-паренхиматозное  отношение  (СПО),  частота  интерстициального  отёка  (ЧИО).  Проведена  карио-  и  цитометрия  кардиомиоцитов  (КМЦ),  определен  удельный  объём  гипертрофированных  (УОГК),  атрофированных  (УОАК),  а  также  (методом  поляризационной  микроскопии)  дистрофичных  (УОДК)  КМЦ.  Приведённые  параметры  характеризуют  состояние  трёх  структурных  составляющих  миокарда:  сосудистой  сети  (ЗПД  и  ИК),  стромы  (СПО  и  ЧИО)  и  паренхимы  (УОГК,  УОАК  и  УОДК).  Описание  методик  выполненного  исследования  подробно  изложено  в  соответствующей  литературе  [2;  13;  15;  23].

На  втором  этапе  исследования  выполнен  информационный  анализ  полученных  данных,  то  есть  проведена  количественная  оценка  диагностической  значимости  неспецифических,  но  характерных  морфологических  признаков  НКМП  на  этапах  её  морфогенеза.  С  этой  целью  использованы  соответствующие  формулы  С.  Кульбака  [18],  показывающие  уровень  информативности  (I_x)  того  или  иного  признака.

Для  мерных  признаков  применена  формула,  где  исходными  параметрами  являются  средние  арифметические  показатели  (х₁  и  х₂)  и  средние  квадратические  отклонения  (σ₁  и  σ₂): 

I=1,0857  ·  [(σ₁/σ₂)²  +  (σ₂/σ₁)²  –  2  +  (1/σ₁²  +  1/σ₂²)  ·  (x₁  –  x₂)²]  (1)

Информативность  альтернативных  признаков  оценивалась  по  другой  формуле  того  же  автора,  основанной  на  их  частотной  характеристике:

I=  10lg  (P₁/P₂)  ·  (P₁  –  P₂)  (2),

где:  I  –  информативность; 

Р₁  –  относительная  частота  признака  в  верифицируемой  группе,  выраженная  в  долях  единицы; 

Р₂  –  относительная  частота  признака  в  контрольной  группе.

Для  статистического  обеспечения  исследования  использована  компьютерная  программа  «Statistica  6,0»  с  уровнем  значимости  различий  95  %  и  более  (p≤0,05).

Результаты  и  обсуждение

Итоги  морфометрического  изучения  изменений  микроструктуры  миокарда  на  разных  этапах  морфогенеза  НКМП,  соответствующих  клиническим  стадиям  течения  заболевания,  представлены  в  табл.  1. 

Таблица  1.

Микроскопическая  характеристика  миокарда  на  этапах  морфогенеза  НКМП

  **  –  статистически  значимые  различия  с  гр.  II

  ***  –  статистически  значимые  различия  с  гр.  III

Первое,  что  следует  из  данных,  приведённых  в  табл.  1,  –  это  заметное  и  статистически  значимое  отличие  всех  рассчитанных  при  НКМП  параметров  от  УН.  Сравнение  же  этих  параметров  в  изученных  группах  наблюдений  между  собой  выявляет  определённые  закономерности.

Так,  в  латентной  стадии  НКМП  (группа  II)  выявляются,  прежде  всего,  нарушения  микроциркуляции,  отражением  чего  служит  нарастание  величин  ЗПД  и  ИК.  Сосудистые  изменения  влекут  за  собой  существенные  патологические  сдвиги  во  внеклеточном  матриксе  миокарда,  проявляющиеся  усилением  интерстициального  отёка  и  развитием  миофиброза  (увеличение  соответственно  величин  ЧИО  и  СПО).  Следствием  описанных  патологических  процессов  являются  повреждения  КМЦ,  носящие  вначале  компенсаторно-приспособительный  характер  в  виде  клеточной  гипертрофии  [4;  20].  В  меньшей  степени  наблюдаются  атрофические  и  дистрофически-дегенеративные  паренхиматозные  изменения.

В  развёрнутой  стадии  (группа  III)  значительно  нарастает  выраженность  патологических  процессов  во  внеклеточном  матриксе  сердечной  мышцы  –  межуточный  отёк,  принимающий  хронический  характер,  а  также  миофиброз  и  мелкоочаговый  (заместительный)  кардиосклероз.  Показатели,  характеризующие  состояние  микроциркуляторного  русла,  статистически  не  отличаются  от  таковых  в  латентной  стадии  НКМП  (группа  II). 

Число  гипертрофированных  КМЦ  заметно  снижается,  хотя  остаётся  значительно  выше  УН.  Параллельно  статистически  достоверно  усиливаются  дистрофические  и  атрофические  процессы,  происходящие  в  КМЦ,  отражаемые  статистически  значимым  увеличением  таких  показателей,  как  УОДК  и  УОАК. 

Таким  образом,  в  развёрнутой  стадии  НКМП  сосудистые  нарушения  перестают  играть  определяющую  роль  в  процессе  морфогенеза  заболевания  на  тканевом  и  клеточном  уровнях,  а  главное  значение  приобретают  стромальные  изменения,  изначально  вызванные  именно  патологией  микроциркуляции  и  ведущие  к  существенному  дисбалансу  фракций  КМЦ.

В  терминальную  стадию  (группа  IV)  фракция  гипертрофированных  КМЦ  продолжает  сокращаться,  статистически  возвращаясь  на  уровень  УН.  Заметно  нарастают  и  выходят  на  первый  план  атрофические  и  дистрофически-дегенеративные  изменения  КМЦ  (статистически  значимое  увеличение  УОАК  и  УОДК  по  сравнению  с  группой  III).  Эти  процессы,  согласно  данным  литературы,  расцениваются  как  бесспорный  показатель  прогрессирующей  миокардиальной  дисфункции  [4;  20]. 

Величины  других  показателей  микроструктуры  миокарда  колеблются  на  уровне  тенденции  –  их  различия  с  предыдущей  группой  исследования  статистически  незначимы. 

Эти  данные  свидетельствуют  о  том,  что  основное  значение  в  терминальной  стадии  НКМП  имеют  атрофия  и  дистрофия  паренхимы,  являющиеся  исходом  происходивших  ранее  патологических  процессов  в  микрососудистом  русле  и  во  внеклеточном  матриксе  миокарда.  Указанные  паренхиматозные  изменения  составляют  материальную  основу  финальной  миокардиальной  дисфункции,  клинически  проявляющейся  развитием  фатальной  ХСН.

Следующим  этапом  исследования  явилось  определение  диагностической  ценности  изучаемых  морфологических  признаков  по  сравнению  с  УН.  Результаты  проведённого  информационного  анализа  отражены  в  табл.  2.

Таблица  2. 

Информативность  морфометрических  показателей  миокарда  на  этапах  морфогенеза  НКМП

Анализ  данных,  представленных  в  табл.  2,  показывает,  что  уровень  информативности  (I_x)  почти  всех  (исключая  УОГК)  микроморфометрических  показателей  миокарда,  как  мерных  (ЗПД  и  ИК),  так  и  альтернативных  (СПО,  ЧИО,  УОАК  и  УОДК)  нарастает  по  мере  усиления  тяжести  клинических  проявлений  НКМП.  При  этом  во  всех  стадиях  НКМП  наиболее  информативным  показателем  является  ЗПД.  Далее  по  нисходящей  следуют  ИК,  СПО,  ЧИО,  УОДК  и  УОАК.

Таблица  3. 

Величины  прироста  значений  информативности  морфометрических  показателей  миокарда  на  этапах  морфогенеза  НКМП

Величины  прироста  значений  I_x  различий  указанных  морфометрических  показателей  миокарда  в  группах  III  и  IV  по  сравнению  с  группой  II  (табл.  3)  статистически  значимы.  Вместе  с  тем,  такой  альтернативный  показатель,  как  УОГК,  в  информационном  плане  не  представляет  какого-либо  интереса,  так  как  величины  I_уогк,  в  двух  из  трёх  позиций  значительно  меньше  0,5.

Заключение

Таким  образом,  все  мерные  и  подавляющее  большинство  альтернативных  признаков  изменений  миокарда  в  ходе  морфогенеза  НКМП  являются  достаточно  информативными  и  объективно  отражают  значимость  различий  указанных  морфологических  признаков  по  сравнению  с  УН.  Исключением  является  такой  показатель,  как  УОГК.

Полученные  результаты,  отражающие  информативность  указанных  различий,  позволяют  выделить  наиболее  существенные  из  них  и  оценить  в  сравнительном  аспекте  и  в  количественном  выражении  диагностическую  значимость  комплекса  неспецифических,  но  характерных  для  НКМП  изменений  сердца  на  тканевом  и  клеточном  уровенях  организации.

Список  литературы:

1. Автандилов  Г.Г.  Введение  в  количественную  патологическую  морфологию.  М:  Медицина,  1980.  –  216  с.
2. Автандилов  Г.Г.  Медицинская  морфометрия:  руководство.  М.:  Медицина,  1990.  –  384  с. 
3. Автандилов  Г.Г.  Основы  количественной  патологической  анатомии.  М.:  Медицина,  2002.  –  240  с.
4. Амосова  Е.Н.  Кардиомиопатии.  –  Киев:  Книга  плюс,  1999.  –  424  с.
5. Волков  В.П.  Клиническая  характеристика  нейролептической  кардиомиопатии.  Актуальные  проблемы  терапевтической  клиники:  коллективная  научная  монография  /  под  ред.  В.П.  Волкова.  –  Новосибирск:  СибАК,  –  2013.  –  Гл.  4.  –  С.  94–116.
6. Волков  В.П.  Морфологическая  характеристика  нейролептической  кардиомиопатии  //  Актуальные  вопросы  патологической  анатомии  и  судебной  медицины:  коллективная  научная  монография  /  под  ред.  В.П.  Волкова.  –  Новосибирск:  СибАК,  –  2013.  –  Гл.  3.  –  С.  50–85.
7. Волков  В.П.  Морфологическая  характеристика  нейролептической  кардиомиопатии  //  Врач.  –  2013.  –  №  5.  –  С.  86–88.
8. Волков  В.П.  Морфометрические  аспекты  морфогенеза  нейролептической  кардиомиопатии  //  Рос.  кард.  журн.  –  2012.  –  №  3  (95).  –  С.  68–73.
9. Волков  В.П.  Морфологические  особенности  нейролептической  кардиомиопатии  //  Медицина:  вызовы  сегодняшнего  дня:  международная  заочная  научная  конференция  (г.  Челябинск,  июнь  2012  г.).  –  С.  33–36.
10. Генкин  А.А.  Новая  информационная  технология  анализа  медицинских  данных.  Программный  комплекс  ОМИС.  –  СПб.:  Политехника,  1999.  –  191  с.
11. Гублер  Е.В.  Вычислительные  методы  анализа  и  распознавания  патологических  процессов.  –  Л.:  Медицина,  1978.  –  296  с.
12. Гублер  Е.В.,  Генкин  А.А.  Применение  непараметрических  критериев  статистики  в  медико-биологических  исследованиях.  –  2-е  изд.  –  Л.:  Медицина,  1973.  –  141  с. 
13. Гуцол  А.А.,  Кондратьев  Б.Ю.  Практическая  морфометрия  органов  и  тканей.  Томск:  Изд-во  Томского  ун-та,  1988.  –  136  с. 
14. Зубрицкий  А.Н.  Морфометрия  легочного  сердца  при  хронических  неспецифических  заболеваниях  легких.  –  М.:  Медицина,  2000.  –  160  с. 
15. Казаков  В.А.  Тканевые,  клеточные  и  молекулярные  аспекты  послеоперационного  ремоделирования  левого  желудочка  у  больных  ишемической  кардиомиопатией:  автореф.  …  дис.  д-ра  мед.  наук.  –  Томск,  2011.  –  27  с. 
16. Кактурский  Л.В.,  Свищев  А.В.  Определение  информативности  различия  средних  показателей  в  морфометрических  исследованиях  //  Арх.  пат.  –  1982.  –  №  7.  –  С.  78–79.
17. Копьева  Т.Н.,  Кактурский  Л.В.  Определение  диагностической  информативности  неспецифических  морфологических  признаков  //  Арх.  пат.  –  1976.  –  №  12.  –  С.  60–63.
18. Кульбак  С.  Теория  информации  и  статистика  /  пер.  с  англ.  –  М:  Наука,  1967.  –  408  с.
19. Саркисов  Д.С.,  Пальцев  М.А.,  Хитров  Н.К.  Общая  патология  человека.  –  М.:  Медицина,  1995.  –  272  с.
20. Шумаков  В.И.,  Хубутия  М.Ш.,  Ильинский  И.М.  Дилатационная  кардиомиопатия.  –  Тверь:  Триада,  2003.  –  448  с.
21. Antipsychotic  drugs  and  heart  muscle  disorder  in  international  pharmacovigilance:  data  mining  study  /  D.M.  Coulter,  A.  Bate,  R.H.B.  Meyboom  [et  al.]  //  Br.  Med.  J.  –  2001.  –  V.  322.  –  P.  1207–1209.
22. Buckley  N.A,  Sanders  P.  Cardiovascular  adverse  effects  of  antipsychotic  drugs  //  Drug  Saf.  –  2000.  –  V.  23.  –  P.  215–228. 
23. Relation  of  myocardial  histomorphometric  features  and  left  ventricular  contractile  reserve  assessed  by  high-dose  dobutamine  stress  echocardiography  in  patients  with  idiopathic  dilated  cardiomyopathy  /  P.  Otašević,  Z.B.  Popović,  J.D.  Vasiljević  [et  al.]  //  Eur.  J.  Heart  Failure.  –  2003.  –  V.  7,  –  №  1.  –  P.  49–56. 
24. Zubricky  A.  Informative  analysis  as  a  quantitative  method  //  Path.  Res.  Pract.  –  1995.  –  V.  191,  –  №  7–8.  –  P.  825–826.
25. Zubricky  A.  Informational  analysis  of  morphometric  parameters  of  pulmonary  heart  in  chronic  nonspecific  pulmonary  diseases  //  Path.  Res.  Pract.  –  1993.  –  V.  189,  –  №  1.  –  P.  42–51.
26. Zubricky  A.  The  application  of  informative  analysis  in  clinical  pathology  //  Scripta  periodica.  –  2000.  –  V.  3,  –  №  1.  –  P.  51–52.