УСТОЙЧИВЫЕ  ПОЛУАЦЕТАЛИ  НА  ОСНОВЕ  2H-1,4-БЕНЗОКСАЗИНОВ  –  ПРОДУКТЫ  РЕАКЦИИ  НЕКОТОРЫХ  1,3,4,6-ТЕТРАКАРБОНИЛЬНЫХ  СОЕДИНЕНИЙ  С  2-АМИНОФЕНОЛАМИ

Козьминых  Владислав  Олегович

д-р  хим.  наук,  профессор,  зав.  кафедрой  химии  Пермского  государственного  гуманитарно-педагогического  университета,  РФ,  г.  Пермь

E-mail:  кkvoncstu@yahoo.com

Муковоз  Пётр  Петрович

Канд.  хим.  наук,  преподаватель  Оренбургского  филиала  Московского  технологического  института,  РФ,  г.  Оренбург

E-mail: 

STABLE  SEMIACETALS  BASED  ON  2H-1,4-BENZOXAZINES  AS  PRODUCTS  OF  THE  REACTION  OF  SEVERAL  1,3,4,6-TETRACARONYL  COMPOUNDS  WITH  2-AMINOPHENOLS

Vladislav  Kozminykh

doctor  of  Chemical  Sciences,  Professor,  Head  of  the  Chemical  Section

of  the  Perm  State  Humanitarian  Pedagogical  University,  Russia,  Perm

Peter  Mukovoz

candidate  of  Chemical  Sciences,  Teacher  of  the  Orenburg  Division  of  Moscow  Technological  Institute,  Russia,  Orenburg

АННОТАЦИЯ

В  обзоре  представлены  результаты  изучения  особенностей  взаимодействия  1,3,4,6-тетракарбонильных  соединений  с  2-аминофенолами,  разнообразия,  структуры  и  свойств  продуктов  реакции  –  необычных  устойчивых  полуацеталей  –  замещённых  2-гидрокси-2H-1,4-бензоксазинов. 

ABSTRACT

Results  of  a  study  of  features  for  the  interaction  of  1,3,4,6-tetracarbonyl  compounds  with  2-aminophenols,  diversity,  structure  and  properties  of  the  reaction  products  –  unusually  stable  semiacetals  –  substituted  2-hydroxy-2H-1,4-benzoxazines  are  reviewed. 

Ключевые  слова:  2-гидрокси-2H-1,4-бензоксазины;  синтез;  строение;  свойства;  1,3,4,6-тетракарбонильные  соединения;  реакции;  2-аминофенолы. 

Keywords:  2-hydroxy-2H-1,4-benzoxazines;  synthesis;  structure;  properties;  1,3,4,6-tetracarbonyl  compounds;  reactions;  2-aminophenols. 

Реакция  1,3,4,6-тетракарбонильных  соединений  (ТКС,  1:  формы  1A-1C,  таутомер  1B  обычно  преобладает)  и  их  карбамоильных  производных,  например  соединений  (2),  с  2-аминофенолами  является  одним  из  удобных  препаративных  методов  получения  3-оксоилиден-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-онов  (3)  (см.  статьи  [6;  8;  10],  а  также  краткий  обзор  [5]  и  цитированные  в  нём  работы)  (рис.  1).  Известно,  что  бензоксазины  (3)  обладают  широким  диапазоном  биологического  действия:  бактериостатической,  противоопухолевой,  противовоспалительной,  анальгетической  активностью  [3–5],  что  является  стимулом  для  изучения  этих  соединений  и  родственных  структур. 

Рисунок  1.  Препаративный  синтез  3-оксоилиден-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-онов  (3)

При  изучении  особенностей  протекания  некоторых  реакций  ряда  ТКС  (1:  R¹  и  R²  =  Alk,  OAlk)  с  2-аминофенолами  нами  с  удовлетворительными  выходами  (23–80  %)  были  выделены  соединения,  в  структуре  которых,  судя  по  спектральным  данным,  неожиданно  было  обнаружено  кольчатое  полуацетальное  звено,  –  замещённые  2-гидрокси-2H-1,4-бензоксазины  (4:  изомеры  4A,  4B)  (см.  работы  [1;  2;  6–9;  11;  12;  13;  15;  16]  и  зарубежный  обзор  [17])  (рис.  2;  табл.  1). 

Рисунок  2.  Синтез  и  строение  кольчатых  полуацеталей  –  производных  2-гидрокси-2H-1,4-бензоксазина  (4)

Структурные  характеристики  полуацеталей  (4),  полученные  на  основании  данных  спектров  ЯМР  ¹Н,  ¹³С,  ¹H-¹³C  HMBC,  ¹H-¹H  NOESY,  а  также  ИК  спектроскопии,  обсуждаются  в  следующих  работах.  Так,  по  бензоксазинам  с  терминальными  алкильными  заместителями  (4a-e:  R¹,  R²  =  Alk)  структурные  данные  и  их  анализ  представлены  в  статьях  [6;  8],  по  соединениям  (4f-h:  R¹  =  Alk,  R²  =  OAlk;  R¹  =  OAlk,  R²  =  Alk)  –  в  статьях  [1;  11],  а  по  наиболее  подробно  изученным  эфирам  (4i-p:  R¹,  R²  =  OAlk)  –  в  публикациях  [2;  7;  9;  12;  13;  16]. 

Таблица  1. 

Матрица  данных  по  производным  2-гидрокси-2H-1,4-бензоксазина  (4)

Примечания. 

*  Приведены  ссылки  на  прочую  литературу  (кроме  приведённой  в  предыдущем  столбце),  в  которой  обсуждаются  спектральные  характеристики  бензоксазинов  (4),  или  на  обзор  [17]. 

**  В  индивидуальном  состоянии  соединение  (4h)  выделить  не  удалось  [11]. 

При  различающихся  терминальных  заместителях  R¹  и  R²  варианты  их  расположения  относительно  общего  каркаса  молекулы  определяют  наличие  региоизомерных  структур.  Так,  нам  удалось  охарактеризовать  пары  региоизомеров  бензоксазинов  (4a)  и  (4b)  [8],  (4f)  и  (4h)  [11],  а  в  первом  примере  выделить  их  в  индивидуальном  виде.  Отсутствие  региоселективности  реакций  ТКС  (1:  R¹  и  R²  =  Alk;  R¹⁽²⁾  =  Alk,  R²⁽¹⁾  =  OAlk)  с  2-аминофенолом  в  этих  случаях  может  быть  лишь  частным  фактом,  и  это  предстоит  уточнить  в  дальнейшем. 

Два  геометрических  изомера  ((Z)-4A)  и  ((E)-4B)  отмечены  у  соединений  (4a-d)  [8],  причём  изомер  (4B)  преобладает,  а  в  остальных  выделенных  веществах  он  является  единственным.  В  ходе  спектрального  анализа  удалось  опровергнуть  альтернативную  структуру  ((E)-4B)  для  соединения  (4k)  [13]. 

Сведения  о  возможных  вариантах  механизма  взаимодействия  ТКС  (1)  с  2-аминофенолами  в  синтезе  производных  2-гидрокси-2H-1,4-бензоксазина  (4)  и  обсуждение  деталей  протекания  реакции  приведены  в  статьях  [11;  13],  общая  схема  изображена  ниже  (рис.  3). 

Рисунок  3.  Схема  возможного  механизма  протекания  реакции  1,3,4,6-тетракарбонильных  соединений  (1)  с  2-аминофенолами  в  синтезе  производных  2-гидрокси-2H-1,4-бензоксазина  (4)

Отметим,  что  бензоксазин  (4k:  R¹  =  R²  =  OEt;  X  =  H)  получен  также  с  невысоким  выходом  в  результате  трёхкомпонентной  однореакторной  конденсации  этилацетата  с  диэтилоксалатом  и  2-аминофенолом  [7;  9;  16]  (рис.  4),  минуя  стадию  выделения  первоначально  образующегося  диэтилкетипината  (1:  R¹  =  R²  =  OEt;  диенольная  форма). 

Рисунок  4.  Трёхкомпонентная  однореакторная  конденсация  этилацетата  с  диэтилоксалатом  и  2-аминофенолом  в  синтезе  полуацеталя  (4k)

Полуацетали  (4)  неожиданно  оказались  весьма  устойчивыми  [11],  они  не  изменяются  при  обычных  условиях.  Дегидратацию  эфиров  2,2'-(2-гидрокси-2H-1,4-бензоксазин-2-ил-3-илиден)диуксусной  кислоты  (4:  R¹  =  R²  =  OAlk)  удаётся  осуществить  только  в  сравнительно  жёстких  условиях  при  двухчасовом  кипячении  этих  соединений  в  уксусном  ангидриде  [14;  15]  (рис.  5).  В  результате  выделены  и  охарактеризованы  эфиры  2,2'-(2H-1,4-бензоксазин-2,3-диилиден)диуксусной  кислоты  (5:  Alk  =  Me,  Et;  таутомерные  формы  5A,  5B). 

Рисунок  5.  Дегидратация  производных  2-гидрокси-2H-1,4-бензоксазина  (4)

Согласно  компьютерному  прогнозу  спектра  биологической  активности  производные  2-гидрокси-2H-1,4-бензоксазина  (4)  с  высокой  степенью  вероятности  могут  обладать  фибринолитическим  действием,  являться  регуляторами  метаболизма  липидов  и  стимуляторами  сердечно-сосудистой  системы  [6],  проявлять  гипотензивную  активность  и  выполнять  роль  антагонистов  биогенного  оксида  азота  [9;  16]. 

Список  литературы:

1. Андреева  В.А.,  Горбунова  А.В.,  Муковоз  П.П.,  Козьминых  В.О.  Синтез  и  особенности  строения  метил-[(3Z)-2-гидрокси-3-(2-оксопентилиден)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил]ацетата  //  Приволжский  научный  вестник.  Научно-практический  журнал.  –  Ижевск:  изд-во  «Издательский  Центр  Научного  Просвещения»,  ноябрь  2014.  –  №  11  (39).  –  Часть  1.  –  С.  16–22. 
2. Андреева  В.А.,  Муковоз  П.П.,  Козьминых  В.О.  Эфиры  2,2'-(2-гидрокси-2H-1,4-бензоксазин-2-ил-3-илиден)диуксусной  кислоты:  препаративный  синтез  и  особенности  строения  //  Приоритетные  направления  развития  науки  и  образования.  Сборник  материалов  IV  Международной  науч.-практ.  конф.  Чебоксары,  Чувашский  гос.  ун-т  им.  И.Н.  Ульянова,  19  марта  2015  г.  –  Чебоксары:  ЦНС  "Интерактив  плюс",  2015.  –  С.  25–26. 
3. Бабенышева  А.В.,  Лисовская  Н.А.,  Белевич  И.О.,  Лисовенко  Н.Ю.  Синтез  и  антимикробная  активность  замещённых  бензоксазинонов  и  хиноксалинов  //  Химико-фармацевтический  журнал.  –  2006.  –  Т.  40.  –  №  11.  –  С.  31–32. 
4. Гейн  В.Л.,  Рассудихина  Н.А.,  Воронина  Э.В.  Синтез  и  противомикробная  активность  6-этилсульфонил-3-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов  //  Химико-фармацевтический  журнал.  –  2006.  –  Т.  40.  –  №  10.  –  С.  32–33. 
5. Козьминых  В.О.  Препаративные  технологии  в  синтезе  биологически  активных  3-ацилметилен-3,4-дигидробензо[b]-1,4-оксазин-2-онов  //  Технические  науки  –  от  теории  к  практике.  Сборник  статей  по  материалам  XXVIII  международной  науч.-практ.  конф.,  Новосибирск,  27  ноября  2013  г.  –  Новосибирск:  изд-во  «СибАК»,  2013.  –  №  11(24).  –  С.  104–109. 
6. Козьминых  В.О.,  Игидов  Н.М.,  Козьминых  Е.Н.  Взаимодействие  5,6-дигидрокси-2,2,9,9-тетраметилдека-4,6-диен-3,8-диона  с  о-аминофенолом  и  о-аминотиофенолом  //  Химия  гетероциклических  соединений.  –  2003.  –  №  4  (430).  –  С.  627–629. 
7. Козьминых  В.О.,  Муковоз  П.П.  Синтез  и  строение  необычного  производного  2-гидрокси-3-илиден-2H-1,4-бензоксазина  –  продукта  трёхкомпонентной  тандемной  конденсации  //  Многопрофильный  университет  как  региональный  центр  образования  и  науки.  Материалы  Всероссийской  науч.-практ.  конф.  Оренбург,  Оренбургский  гос.  ун-т,  20–22  мая  2009  г.  –  Оренбург:  ИПК  ГОУ  ОГУ,  2009.  –  С.  2300–2303. 
8. Козьминых  В.О.,  Муковоз  П.П.,  Козьминых  Е.Н.  Тетракарбонильные  системы.  Сообщение  10.  Взаимодействие  1,6-диалкил-3,4-дигидрокси-2,4-гексадиен-1,6-дионов  с  2-аминофенолом  в  синтезе  3-(2-оксоалкилиден)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазинов  //  Universum:  Химия  и  биология.  Электронный  научный  журнал.  –  2015.  –  №  1–2  (11).  –  17  с. 
9. Козьминых  В.О.,  Ноздрин  И.Н.,  Муковоз  П.П.,  Крохин  И.П.  Синтез  и  особенности  строения  2-гидрокси-3-илиден-2H-1,4-бензоксазина  –  продукта  трёхкомпонентной  оксалильной  конденсации  //  Современные  проблемы  гуманитарных  и  естественных  наук.  Материалы  второй  международной  науч.-практ.  конф.  Москва,  15–25  января  2010  г.  Том  II.  –  Москва:  ООО  «Открытое  право»,  2010.  –  С.  31–33. 
10. Козьминых  Е.Н.,  Игидов  Н.М.,  Шавкунова  Г.А.,  Козьминых  В.О.  Химия  2-метилен-2,3-дигидро-3-фуранонов.  Сообщение  16.  Взаимодействие  5-арил-2-ацилметилен-2,3-дигидро-3-фуранонов  с  ароматическими  аминами  и  N-арилиденаминами  //  Известия  Академии  Наук.  Серия  химическая.  –  1997.  –  №  7.  –  С.  1340–1345. 
11. Муковоз  П.П.,  Андреева  В.А.,  Ельцов  О.С.,  Козьминых  Е.Н.,  Козьминых  В.О.  Взаимодействие  метиловых  эфиров  3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-алкадиеновых  кислот  с  2-аминофенолом  //  Журнал  общей  химии.  –  2015.  –  Т.  85.  –  №  6.  –  С.  918–922. 
12. Муковоз  П.П.,  Козьминых  В.О.  Синтез  и  особенности  строения  диэфиров  (2'Z)-2,2'-(2-гидрокси-2Н-1,4-бензоксазин-2-ил-3-илиден)диацетатов  //  Актуальные  проблемы  современной  науки.  Естественные  науки.  Часть  8.  Органическая  химия.  Труды  10-й  Международной  конф.  Самара,  16–18  декабря  2009  г.  –  Самара:  изд-во  Самарского  гос.  областного  ун-та,  2009.  –  С.  32–36. 
13. Муковоз  П.П.,  Козьминых  В.О.,  Андреева  В.А.,  Козьминых  Е.Н.,  Ельцов  О.С.  Синтез  и  особенности  строения  эфиров  2,2'-(2-гидрокси-2H-1,4-бензоксазин-2-ил-3-илиден)диуксусной  кислоты  //  Журнал  органической  химии.  –  2015.  –  Т.  51.  –  Вып.  10.  –  С.  1483–1486. 
14. Муковоз  П.П.,  Козьминых  В.О.,  Дворская  О.Н.  Новый  простой  метод  получения  2,2'-(2H-1,4-бензоксазин-2,3-диилиден)диацетатов  //  Башкирский  химический  журнал.  –  2010.  –  Т.  17.  –  №  3.  –  С.  23–24. 
15. Муковоз  П.П.,  Козьминых  В.О.,  Кириллова  Е.А.,  Иванов  А.С.,  Фадеев  А.А.  Новые  достижения  в  синтезе  оксоилиденпроизводных  имидазола,  1,4-бензоксазина  и  хиноксалина  //  Новые  направления  в  химии  гетероциклических  соединений.  Материалы  Международной  конф.  Кисловодск,  3–8  мая  2009  г.  –  Кисловодск,  2009.  –  С.  392–393. 
16. Муковоз  П.П.,  Крохин  И.П.,  Козьминых  В.О.,  Ноздрин  И.Н.  Необычная  реакция  этилацетата  с  диэтилоксалатом  и  о-аминофенолом  //  Современные  аспекты  химии  гетероциклов.  Сборник  трудов  4-ой  Международной  конф.  (CBC2010)  "Химия  и  биологическая  активность  синтетических  и  природных  соединений",  посвященной  95-летию  проф.  А.Н.  Коста,  Санкт-Петербург,  2–6  августа  2010  г.  Под  ред.  д.  х.  н.,  акад.  РАЕН  В.Г.  Карцева.  –  Москва:  ICSPF,  2010.  –  С.  321–323. 
17. Ilaš  J.,  Anderluh  P.Š.,  Dolenc  M.S.,  Kikelj  D.  Recent  advances  in  the  synthesis  of  2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ones  and  3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazines  //  Tetrahedron.  –  2005.  –  Vol.  61.  –  P.  7325–7348.