СИНДРОМ ФАБРИ КАК ПРИМЕР ЛИЗОСОМАЛЬНЫХ БОЛЕЗ-НЕЙ НАКОПЛЕНИЯ

Болезнь Фабри – наследственное заболевание, которое является частью группы заболеваний, называемых лизосомальными болезнями накопления. Она обусловлена мутацией в GLA-гене, включая миссенс- и нонсенс-мутации, а также единичные аминокислотные делеции и вставки. На данный момент идентифицировано более 400 мутаций, которые приводят к болезни Фабри. Большинство из них являются уникальными для каждой семьи [3, 4].

GLA-ген расположен в X-хромосоме (Хq22). Он несёт информацию об энзиме, называемом альфа-галактозидазой (α-gal A). Этот фермент ответственен за разрушение определенного типа липидов – сфинголипида GL-3. Мутации в GLA-гене обусловливают изменение структуры и функции α-gal A, которая из-за этого не расщепляет GL-3 должным образом. Это приводит к накоплению GL-3 в клетках организма. Накопление GL-3 в клетках выстилки кровеносных сосудов кожи, а также в клетках почек, сердца и нервной системы ведет к симптомам болезни Фабри. Ранее считалось, что тип наследования болезни Фабри X-сцепленный рецессивный, однако на современном этапе накоплено достаточно данных, чтобы считать тип наследования болезни Фабри X-сцепленным доминантным с неполной пенетрантностью у женщин (это обусловлено X-инактивации во время эмбрионального развития) [2].

Примерно в 95% случаях дефектный ген наследуется от одного из родителей, но около 5% случаев связаны с так называемыми мутациями de novo. Мутация de novo — это изменение в гене, произошедшее впервые и только у одного из членов семьи как результат мутации в зародышевой клетке у одного из родителей или в уже оплодотворенной яйцеклетке [1,5]. Таким образом, отсутствие семейной истории заболевания не исключает наличие болезни Фабри.

Клинические фенотипы при болезни Фабри разнообразны как у лиц мужского, так и женского пола и даже у членов одной семьи. Гемизиготные мужчины часто имеют характерный внешний вид, напоминающий больных с акромегалией (выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, выступающая челюсть, увеличенные губы и запавшая переносица). Гетерозиготные по GLA-гену женщины имеют одну нормальную и одну дефектную хромосому. Течение болезни у них, как правило, умеренно выраженное с более поздним началом, медленным прогрессированием и легкими клинико-патологическими изменениями. Однако ряд исследований продемонстрировал тяжелое течение болезни и у женщин. Основной механизм, посредством которого у гетерозиготных женщин развиваются симптомы, неизвестен, у большинства из них имеются почти нормальный уровень циркулирующего фермента, и случайный процесс инактивации Х-хромосомы означает, что их ткани мозаичны, состоят как из нормальных, так и из дефектных клеток [2].

В настоящее время развитие болезни Фабри принято рассматривать как процесс, происходящий в три стадии. Первичная патология (первая стадия болезни), в основном, доклиническая, она обусловлена отложением депозитов глобоцереброзида (GL3) в сосудах. Вторичный процесс (вторая стадия заболевания), как правило, это нарушение функций не только клеточных структур, но и тканей. На этой стадии болезнь имеет более или менее очерченную клиническую симптоматику. Третья стадия болезни – стадия органных дисфункций.

Рисунок 1. График зависимости возраста пациента и характерных симптомов синдрома Фабри

Наличие симптомов и их выраженность при болезни Фабри крайне вариабельны (рис.1). В детском возрасте клиническая картина болезни, как правило, характеризуется вовлечением в патологический процесс ганглиев и периферических клеток автономной нервной системы. В основном, первые симптомы болезни Фабри развиваются в возрасте 10 лет. Во второй декаде жизни у некоторых детей на первый план в клинической картине выходят симптомы поражения желудочно-кишечного тракта, диарейный синдром, чувство дискомфорта в области живота. В третьей декаде жизни довольно бурно развиваются хроническая почечная недостаточность и/или гипертрофическая кардиомиопатия, инсульты. С развитием этих поздних проявлений связана и продолжительность жизни таких пациентов [4,7].

Ранняя диагностика болезни Фабри важна, так как это может означать, что симптомами будет легче управлять и риск осложнений может быть уменьшен.

Диагностика болезни Фабри включает комплексную оценку клинический картины (исследование кожных покровов, сердечно-сосудистой и легочной систем, желудочно-кишечного тракта, зрения, слуха, неврологического статуса и мочеполовой систем), лабораторные тесты и другие исследования [6]. Диагностика болезни Фабри должна начинаться с подробного сбора анамнеза заболевания и определения этапности вовлечения в патологический процесс различных органов и систем. Сбор семейного анамнеза играет важную роль, так как могут быть получены сведения о родственниках больного, которые умерли в раннем возрасте от почечной или сердечной недостаточности. Диагностическую ценность может иметь МРТ головного мозга, ЭКГ, Эхо-КГ, МРТ сердца. Разрабатываются специальные опросники, которые с высокой чувствительностью и специфичностью позволяют врачам выявлять пациентов с высокой вероятностью наличия болезни Фабри. Для лабораторной диагностики болезни Фабри применяются следующие исследования:

1. Определение активности альфа-галактозидазы (энзимодиагностика). При болезни Фабри активность альфа-галактозидазы в крови у мужчин всегда снижена, а у женщин активность GLA может быть около нижней границе нормы, чуть ниже её или нормальной, из-за чего ферментный анализ для женщин не показателен в отношении наличия или отсутствия болезни Фабри. Активность фермента определяют флуориметрическим методом или с помощью MS-MS.

2. Секвенирование экзонов и приэкзонных участков интронов гена GLA (ДНК-диагностика). Секвенирование ДНК гена GLA - наиболее точный метод диагностики болезни Фабри, но он не применим для широкомасштабного скрининга и не может быть использован в качестве первичного теста ввиду высокой стоимости (примерно в 5 раз дороже энзимодиагностики). Для женщин предпочтительно проведение ДНК-диагностики, т. к. энзимодиагностика не всегда позволяет выявить болезнь. При подтверждении диагноза и выявлении мутации у пробанда целесообразно обследовать на наличие этой мутации всех родственников пробанда, которые могут нести одну с ним X-хромосому.

3. Количественное определение сфинголипидов. Это относительно новый тест, рекомендованный для использования в комплексной лабораторной диагностике болезни Фабри. Тест позволяет не только разъяснить трудные диагностические случаи болезни, но и определить наиболее вероятную форму болезни (классическая или неклассическая). Тест также полезен для мониторинга состояния пациента. В качестве материала для исследования можно использовать не только плазму крови, но и более удобные сухие пятна крови.

Таким образом, болезнь Фабри – наследственное заболевание, которое является частью группы заболеваний, называемых лизосомальными болезнями накопления. Данное заболевание диагностируется крайне редко. Клинические симптомы, как правило, свидетельствуют об уже далеко зашедшем процессе. В диагностических целях применяю различные методы, среди которых важное место занимает ДНК-диагностика.

Список литературы:

1. Болезнь Фабри [Электронный ресурс] / https://ru.wikipedia.org/wiki/Болезнь Фабри Режим доступа: (дата обращения: 15.12.2018).
2. Болезнь Фабри [Электронный ресурс] / Режим доступа: https://meddocs.info/chapter/bolezn_fabri  (дата обращения: 15.12.2018).
3. Болезнь Шиндлера: этиология, клиника, лечение. Лизосомные болезни накопления [Электронный ресурс] Режим доступа: https://bmxx.ru/extractions/bolezn-shindlera-etiologiya-klinika-lechenie-lizosomnye-bolezni-nakopleniya/ (дата обращения: 15.12.2018)
4. Генодиагностика болезни Фабри (ген GLA) [Электронный ресурс] https://helix.ru/kb/item/42-078 Режим доступа: (дата обращения: 15.12.2018).
5. Генетика. Энциклопедический словарь Фабри [Электронный ресурс] / Режим доступа: https://genetics_dictionary.academic.ru/3132/Мутация_de_novo (дата обращения: 15.12.2018).
6. Нефропатия при болезни Фабри [Электронный ресурс] / Режим доступа: https://zakon.today/pediatriya_1044/20nefropatiya-pri-bolezni-89878.html  (дата обращения: 15.12.2018).
7. Соболева, М. К. Болезнь Фабри как яркий представитель болезней накопления (лекция) / М. К. Соболева / Новосибирск, 2009. – С. 11-12.