ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ АДАПТАЦИИ P. AERUGINOSA (ОБЗОР ИНОСТРАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ).

АННОТАЦИЯ

Pseudomonas aeruginosa является одним из возбудителей ВБИ, которые наиболее устойчивы в антибиотикам. Она обитает в аппаратах искусственной вентиляции легких, заражает органы дыхания человека, особенно при таких заболеваниях как ХОБЛ и муковисцидоз. Многие современные иностранные исследования посвящены исследованию механизмов, обеспечивающих высокую антибиотикорезистентность P. aeruginosa и способам её адаптации к организму человека. «Несмотря на иммунный ответ хозяина и противомикробную терапию, P. aeruginosa может сохраняться в течение десятилетий в дыхательных путях пациентов» [3]

Ключевые слова: Синегнойная палочка, Pseudomonas aeruginosa, антибиотикорезистентность, генетические механизмы адаптации, микробиология, медицина.

В работе Camilo Barbosa, Niels Mahrt и др. [1] исследуются генетические механизмы, обеспечивающие антибиотикорезистентность синегнойной палочки. Исследователи выводили популяции P. aeruginosa, которые выживали в условиях воздействия постоянных субингибирующих концентраций одного или нескользких антибиотиков с различной степенью ингибирования P. aeruginosa. В исследование включены следующие антибиотики: Ципрофлоксацин, Дорипенем, Имипенем, Цефсулодин, Карбенициллин, Пиперациллин + Тазобактам, Гентамицин, Стрептомицин – и различные их комбинации.

Культивирование показало, что большинство случаев резистентности к пенициллинам, цефалоспоринам и фторхинолонам имели популяции с общими мутациями в генах, отвечающих за эффлюкс (nfxB, mexR, nalC, nalD) [2]. А в случае с карбапенемами и аминогликозидам – мутации в генах, отвечающих за двухкомпонентную систему (pmrB, phoQ, and parS) [1].

Так же выявлены мутации в генах, участвующих в синтезе клеточной стенки, делении клеток и регулирующих проницаемость мембран. Они включают гены, такие как ftsI, mpl и rmlB, которые участвуют в синтезе пептидогликана, основной мишени β-лактамных препаратов [1].

В другой работе авторы исследовали экологию синегнойной палочки. «Один из кооперативных факторов синегнойной палочки – пигмент пиовердин, вырабатываемый при дефиците железа в среде. Каждый штамм синегнойной палочки продуцирует только один тип пиовердина.» [3]

В исследовании разводили популяции лабораторного штамма P. aeruginosa PAO1 в течение 200 дней в девяти различных средах, различных по доступности железа и вязкости среды. Гиперпродуценты пиовердина не распространились в среде с низким содержанием железа и низкой вязкостью. Они достигли высоких частот в средах с высокой вязкостью. В итоге было обнаружено, что мутации в генах чувства кворума (англ. quorum sensing) были связаны с увеличением продукции пиовердина [3].

Авторы связывают результаты исследования с другими данными, что высокое распространение штаммов с мутацией генов чувства кворума, что сходно с мутациями штаммов в легких человека [2]. Также в исследовании было найдено большое количество гипермутаторов с мутациями генов отвественных за систему эффлюкса, что «вероятно связано с добавлением бипридила – хелата, использованного для связывания свободного железа в среде с целью манипуляции его доступностью» [3].

Irene Jurado-Martín, Maite Sainz-Mejías [4] исследовали механизмы адаптации синегнойной палочки в лёгких. Гипермутаторные колонии, демонстрировавшие повышенную частоту мутаций, легче адаптировались в лёгких. Для таких колоний так же характерно высокое фенотипическое разнообразие. Отмечается, что при хронических инфекциях липополисахарид синегнойной палочки претерпевает изменения в результате мутаций в кодирующих его генах. Характерна потеря или снижение продукции О-антигена, что приводит к трансформации в нетипируемые штаммы [4].

Другие ученые исследовали генетические основы продукции биопленки у синегнойной палочки в условиях комнатной температуры и температуры организма человека. В итоге был обнаружен геномный участок, который был связан с повышенным ранним образованием биопленок при 22 ° C по сравнению с 37 ° C. Этот геномный участок включает гены устойчивости к тяжелым металлам, регуляторы транскрипции и метилтрансферазы. Исследователи предполагают, что «этот геномный участок может быть связан с адаптацией к окружающей среде для выживания при более низких температурах». [5]

Таким образом, современные иностранные исследования генетических механизмов адаптации P. aeruginosa включают в себя:

1. определение генов ответственных за работу механизма эффлюкса – основу антибиотикорезистентности,
2. определение генов ответственных за продукцию биопленки – адаптацию к окружающей среде,
3. определение мутаций в липополисахариде (потеря О-антигена), что делает колонии нетипируемыми,
4. мутации в генах продукции пиовердина. Они наблюдаются у гипермутаторных штаммов, у которых так же находят мутации системы эффлюкса.

Список литературы:

1. The Genomic Basis of Rapid Adaptation to Antibiotic Combination Therapy in Pseudomonas aeruginosa / C. Barbosa, N. Mahrt, J. Bunk, M. Graßer [et al.] // Mol Biol Evol. – 2021 Jan 23. – № 38 (2). – P. 449–464.
2. Scandinavian Cystic Fibrosis Study Consortium. Quorum sensing and virulence of Pseudomonas aeruginosa during lung infection of cystic fibrosis patients / T. Bjarnsholt, P. Jensen, T.H. Jakobsen, R. Phipps [et al.] // PLoS One. – 2010 Apr 12. – № 5 (4). – e10115.
3. Figueiredo A.R.T., Wagner A., Kümmerli R. Ecology drives the evolution of diverse social strategies in Pseudomonas aeruginosa // Mol Ecol. – 2021 Oct; – № 30 (20). – P. 5214–5228.
4. Jurado-Martín I., Sainz-Mejías M., McClean S. Pseudomonas aeruginosa: An Audacious Pathogen with an Adaptable Arsenal of Virulence Factors // Int J Mol Sci. – 2021 Mar 18. – № 22 (6). – P. 3128.
5. Biofilm associated genotypes of multiple antibiotic resistant Pseudomonas aeruginosa / J. Redfern, J. Wallace, A. van Belkum, M. Jaillard [et al.] // BMC Genomics. – 2021 Jul 26. – № 22 (1). – P. 572.