АНГИОГЕНЕЗ

Кровеносные сосуды — это первые органы, которые появляются в эмбриогенезе. Клетками-предшественниками эндотелиоцитов являются EPC (EPC — endotelial progenitor cells) мезенхимного происхождения. Эндотелиальные клетки-предшественницы теряют отростки, уплощаются и, контактируя друг с другом, формируют сосуды. Формирование первых сосудов и примитивной сосудистой сети принято называть васкулогенезом. А новообразование кровеносных сосудов в форме прорастании от уже имеющихся называется ангиогенезом.   

Рисунок 1. Ангиогенез при прямом остеогенезе в эмбриогенезе(А) и при регенерации костной ткани (Б) Окраска гематоксилином и эозином, увеличение: х400

Ангиогенез сопровождает развитие органов в эмбриогенезе. У взрослого человека сосуды обычно находятся в статическом состоянии и активные процессы ангиогенеза происходят в некоторых особых случаях (травмы, опухолевые процессы и др.).

Различные факторы стимулирует процессы ангиогенеза. Ключевую роль играет гипоксия. Клетки в гипоксическом состоянии способны экспрессировать HIF-фактор (HIF — hipoxia-inducible factor). HIF-фактор способен активировать транскрипцию родственных генов, чтобы помочь клеткам реагировать на гипоксический стресс.  HIF-1 является наиболее важным фактором в семействе HIF, который играет жизненно важную роль в процессе адаптации. HIF-1 является основным регулятором кислородного гомеостаза, который контролирует ангиогенез, эритропоэз и гликолиз посредством транскрипционной активации генов-мишеней в условиях гипоксии. HIF-1 состоит из двух субъединиц: HIF-1α и HIF-1β. О2-зависимое связывание белка-супрессора опухоли фон Гиппеля-Линдау (VHL) происходит с субъединицей HIF-1α для убиквитинирования и протеосомной деградации. Связывание клеток опухоли VHL с HIF-1 обеспечивает объединение механизмов модуляции стабилизации белка HIF-1α и активации транскрипции в ответ на изменение клеточной концентрации O2.

Важная роль в процессе ангиогенеза также принадлежит циркулирующим в кровотоке CD-34+ клеткам. CD-34+ клетки были изучены in vitro и in vivo. Было установлено, что под влиянием факторов, выделяемых этими клетками, наблюдается рост коллатеральных сосудов в ишемизированных тканях. Ангиогенные цитокины стимулируют эндотелиальные резидентные клетки. Процесс ангиогенеза можно условно разделить на 4 стадии:

1) активация эндотелиальных клеток;

2) пролиферация и дифференцировка эндотелиальных клеток;

3) формирование просвета;

4) созревание и стабилизация кровеносных сосудов.

На стадии активации эндотелиальные клетки переходят из статического состояния в дифференцированное. Далее наблюдается активная пролиферация и миграция клеток. После миграции эндотелиальных клеток (EC - endothelial cells) на новое место, исчезает блокировка межклеточных контактов и скорость деления эндотелиоцитов увеличивается. В стадии формирования просвета эндотелиальные клетки благодаря молекулам клеточной адгезии формируют плотные контакты. В местах, где отсутствуют плотные контакты, наблюдается отложение внеклеточного матрикса.  EC, перициты и адвентициальные клетки принимают участие в синтезе компонентов для новой базальной мембраны. Появление базальной мембраны способствует формированию просвета капилляра. Перициты располагаются в дупликатуре базальной мембраны либо латеральнее ее и составляют основную структуру новых капилляров. На стадии созревания и стабилизации кровеносных сосудов между новыми капиллярами формируются коллатерали, идут процессы перестройки в новую сосудистую сеть. Часть адвентициальные клеток новых капилляров деградирует, а другие дифференцируются в перициты, гладкомышечные клетки. Ангиогенез завершается.

Список литературы:

1. McLeod DS, Hasegawa T, Baba Tet al. From blood islands to blood vessels: morphologic observations and expression of key molecules during hyaloid vascular system development. Invest Ophthalmol Vis Sci2012;53:7912–27.
2. Ranjit KG, Gordana V. Hypoxia, angiogenesis, and lung cancer.Goudar and Vlahovic2008;10:277–82.
3. Moeller BJ, Richardson RA, Dewhirst MW. Hypoxia and radiotherapy: opportunities for improved outcomes in cancer treatment. Cancer Metastasis Rev2007;26:241–48.
4. Ahn GO, Seita J, Hong BJet al. Transcriptional activation of hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) in myeloid cells promotes angiogenesis through VEGF and S100A8.Proc Natl Acad Sci USA2014;111:2698–703.
5. Asahara T, Murohara T, Sullivan Aet al. Isolation of puta- tive progenitor endothelial cells for angiogenesis.Science 1997;275:964–7.
6. Carmeliet P, Jain RK. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature 2011;473:298–307.