ГЕМАТОГЕННЫЕ  ТРОМБОФИЛИИ  КАК  ВОЗМОЖНАЯ  ПРИЧИНА  НЕВЫНАШИВАНИЯ  БЕРЕМЕННОСТИ

Олина  Анна  Александровна

д-р  мед.  наук,  профессор  Пермской  государственной  медицинской  академии,  РФ,  г.  Пермь

E-mail:  olina29@mail.ru

Сойманова  Елена  Викторовна

студент  6  курса  Пермской  государственной  медицинской  академии,  РФ,  г.  Пермь

E-mail:  lena_1990@inbox.ru

Коробейникова  Александра  Евгеньевна

студент  6  курса  Пермской  государственной  медицинской  академии,  РФ,  г.  Пермь

E-mail: 

HEMATOGENIC  THROMBOPHILIAS  AS  A  POSSIBLE  CAUSE  OF  A  HABITUAL  MISCARRIAGE

Anna  Olina

doctor  of  Medicine,  professor  of  Perm  State  Medical  Academy,  Russia  Perm

Elena  Soymanova

6th  year  student  of  Perm  State  Medical  Academy,  Russia  Perm

Aleksandra  Korobeynikova

6th  year  student  of  Perm  State  Medical  Academy,  Russia  Perm

АННОТАЦИЯ

Цель:  Оценить  значимость  наследственных  и  приобретенных  гематогенных  тромбофилий  для  невынашивания  беременности.

Метод:  Анализ  амбулаторных  карт  30  женщин  с  анамнезом  невынашивания  беременности  и  исследованием  некоторых  генетических  и  приобретенных  тромбофилий.

Результаты:  Выявлен  вклад  генетических  мутаций  I,  II,  V,  VII,  XIII  фактора,  ИАП,  α2  и  β3  интегрина,  MTHFR,  MTRR  у  женщин  с  невынашиванием  беременности  в  67  %  случаев.  В  5,3  %  диагностирован  АФС.

Выводы:  Феномен  невынашивания  беременности  требует  облигатного  проведения  генетического  скрининга  на  наличие  наследственных  тромбофилий,  а  также  исключения  приобретенных.

ABSTRACT

Goal:  to  evaluate  the  significance  of  inherited  and  acquired  hematogenic  thrombophilias  for  a  habitual  miscarriage.

Method:  Analysis  of  30  women’s  medical  records  having  a  habitual  miscarriage  anamnesis  and  study  of  several  genetic  and  acquired  thrombophilias. 

Results:  There  is  elicited  a  contribution  of  genetic  mutations  of  I,  II,  V,  VII  and  XIII  factors,  PAI-1,  α2  and  β3  integrin,  MTHFR,  MTRR  with  women  having  a  habitual  miscarriage  in  67  %  of  cases.  In  5,3  %  APS  is  detected. 

Findings:  Phenomenon  of  habitual  miscarriage  requires  an  obligate  genetic  screening  for  inherited  thrombophilias  as  well  as  for  exclusion  of  acquired  ones. 

Ключевые  слова:  невынашивание  беременности;  гематогенные  тромбофилии.

Keywords:  habitual  miscarriage;  hematogenic  thrombophilias. 

В  последнее  десятилетие  демографические  процессы,  происходящие  в  нашей  стране,  имеют  негативный  характер.  Так  по  результатам  переписи  2002  года  население  нашей  страны  составляло  145,2  млн.  человек,  а  на  1  января  2013  года  —  143,35  млн.  человек.  Низкая  рождаемость  в  сочетании  с  высокой  смертностью  привели  к  эффекту  депопуляции  —  убыли  населения  в  подавляющем  большинстве  регионов  нашей  страны.  Демографический  кризис  заставляет  определить  роль  проблем  медицинского  характера  в  сложившейся  ситуации.

Среди  таких  проблем  можно  обозначить  гематогенные  тромбофилии  как  причину  невынашивания  беременности.  Согласно  определению  З.С.  Баркагана  [1,  с.  3—5]  под  гематогенной  тромбофилией  можно  понимать  все  наследственные  (генетически  обусловленные)  и  приобретенные  (вторичные,  симптоматические)  нарушения  гемостаза,  которым  свойственна  предрасположенность  к  раннему  появлению  и  рецидивированию  тромбозов,  тромбоэмболий,  ишемий  и  инфарктов  органов.  По  статистике  тромботические  осложнения  у  беременных  составляют  0,3—0,7  %  или  3—7  на  1000  родов  [2,  с.  7—9].  Как  правило  у  них  выявляется  наличие  одной  или  более  из  следующих  аномалий:  дефицит  АТ  III,  протеина  С,  S,  Z,  мутация  фактор  V  Лейден,  его  резистентность  к  протеину  С,  мутация  протромбина,  увеличение  активности  фактора  VШ,  гипергомоцистеинемия,  гомозиготное  носительство  термолабильного  варианта  метилентетрагидрофолатредуктазы  (MTHFR),  антифосфолипидных  антител  (АФА),  волчаночного  антикоагулянта  (ВА)  [3]. 

На  базе  центра  репродуктивного  здоровья  Пермской  государственной  медицинской  академии  были  проанализированы  30  историй  болезни  пациенток  с  невынашиванием  беременности.  Женщины  в  возрасте  22—45  лет  (средний  —  33  года)  с  отягощенным  акушерским  анамнезом  (выкидыши  у  14  из  30,  замершие  беременности  у  20  из  30)  прошли  генетическое  обследование  на  ряд  факторов:  фактор  Лейден  V,  VII  фактор,  MTHFR,  протромбин,  фибриноген  β,  ингибитор  активатора  плазминогена  (ИАП),  α2  интегрин,  интегрин  β3,  коагуляционный  фактор  XIII,  метионин  синтаза  редуктаза  (MTRR),  MTRR  В12-зависимая  метионин  синтаза.  В  обследование  включено  определение  ВА,  антител  к  отрицательно  заряженным  фосфолипидам,  В2-гликопротеину-1,  Д-димера,  РКМФ,  фибриногена,  протеина  С,  антитромбина  III.

Получены  следующие  результаты:  у  67  %  исследованных  женщин  были  обнаружены  генетически  обусловленные  формы  тромбофилии. 

Рисунок  1.  Диагностика  тромбофилий

Мутация  V  фактор  Лейден  обнаружена  у  6,7  %  женщин.  Как  известно,  его  дефицит  приводит  к  нарушению  внешнего  и  внутреннего  путей  свертывания  крови,  что  является  риском  потери  плода  во  II  и  III  триместрах  беременности.  Мутация  VII  фактора  выявлена  у  30  %.  Дефицит  этого  фактора  обусловливает  развитие  геморрагического  диатеза  у  новорожденных.  Мутация  MTHFR  обнаружена  у  53,3  %,  который  является  ключевым  ферментом  фолатного  цикла,  необратимо  преобразуя  5,10-метилентетрагидрофолат  в  5-метилтетрагидрофолат,  который,  в  свою  очередь,  является  главной  циркулирующей  в  организме  формой  фолиевой  кислоты.  Фолиевая  кислота  используется  во  многих  биохимических  процессах,  включая  превращение  гомоцистеина  в  метионин.  Дефицит  данного  фермента  приводит  к  гипергомоцистеинемии,  которая  может  быть  одной  из  причин  развития  генерализованного  поражения  эндотелиального  пласта  во  второй  половине  беременности.  Кроме  того,  гомоцистеин  свободно  проходит  через  плаценту  и  может  оказывать  тератогенное  и  фетотоксическое  действие.  Для  гипергомоцистеинемии  характерно  развитие  тяжелых,  часто  неуправляемых  состояний,  которые  приводят  к  досрочному  прерыванию  беременности  по  медицинским  показаниям.  Мутация  протромбина  (II  фактора)  выявлена  у  6,7  %.  При  снижении  концентрации  протромбина  повышается  риск  потери  плода  в  I  триместре,  невынашивания  беременности,  фетоплацентарной  недостаточности,  гестоза,  задержки  развития  плода,  отслойки  плаценты.

Рисунок  2.  Основные  генетические  мутации

В  ряде  случаев  исследовались  и  другие  мутации  со  следующими  результатами:  мутация  фибриногена  β  выявлена  у  3  из  7  обследованных  (повышенный  риск  развития  привычного  невынашивания  беременности,  фетоплацентарной  недостаточности,  гипоксии  плода);  мутация  ингибитора  активатора  плазминогена  —  у  4  из  7  (снижение  фибринолитической  активности  крови,  повышенный  риск  привычного  невынашивания  беременности,  развития  тяжелого  гестоза,  гипоксии,  задержки  развития  и  внутриутробной  смерти  плода);  мутация  α2  интегрина  обнаружена  у  2  из  4  женщин,  что  способствует  увеличению  скорости  адгезии  тромбоцитов;  мутация  интегрина  β3  у  1  из  5  (гиперагрегация  тромбоцитов);  мутация  коагуляционного  фактора  XIII  —  у  5  из  5  (геморрагический  синдром);  мутация  MTRR  метионин  синтазы  редуктазы  —  у  2  из  6  (повышенный  риск  нарушений  развития  плода);  мутация  MTRR  В12-зависимой  метионин  синтазы  —  у  5  из  5,  что  приводит  к  состоянию  гипергомоцистеинемии,  описанной  выше.

Кроме  того,  у  20  %  обследованных  женщин  был  повышен  Д-димер  (продукт  деградации  фибрина-фибриногена).  У  63,7  %  женщин  увеличен  уровень  РКФМ,  которые  появляются  при  активации  свертывания  и  гипертромбинемии.  Повышение  фибриногена  выявлено  у  20,8  %  женщин,  а  у  46,2  %  пациенток  увеличен  уровень  антитромбина  III,  что,  вероятно,  представляет  механизмы  компенсации  тромбофилии.  У  19%  диагностирована  гипергомоцистеинемия  до  13,5  мкмоль/мл.  Маркеры  АФС  обнаружены  в  5,3  %  случаев  в  виде  присутствия  волчаночного  антикоагулянта,  антител  к  кардиолипину  и  в2-гликопротеину-1. 

Таким  образом,  полученные  данные  указывают  на  ряд  важных  причин  невынашивания  беременности,  представленных  как  наследственными,  так  и  приобретенными  тромбофилиями  (АФС),  что  позволяет  обозначить  основной  вывод  настоящей  работы:

·женщины  с  отягощенным  акушерским  анамнезом  по  невынашиванию  беременности  требуют  облигатного  генетического  и  лабораторного  скрининга  на  выявление  как  наследственных,  так  и  приобретенных  гематогенных  тромбофилий. 

Список  литературы:

1.Баркаган  З.С.,  Сердюк  Г.В  Невынашивание  беременности  и  мертворождаемость  при  нарушениях  в  системе  гемостаза  //  Гематология  и  трансфузиология.  —  1991,  —  №  4,  —  С.  3—5.

2.Макаров  О.В.,  Озолиня  Л.А.,  Шполянская  Н.Ю.,  Патрушев  Л.И.  Роль  генетических  факторов  в  развитии  тромбофилии  в  акушерстве  и  гинекологии.  //  Акушерство  и  гинекология.  —  2000.  —  №  4.  —  с.  7—9.

3.Bates  S.M.,  Greer  I.,  Pabinger  I.,  Sofaer  S.,  Hirsh  J.,  2008.