ИССЛЕДОВАНИЕ  АГРЕГАЦИИ  ТРОМБОЦИТОВ  В  ОЦЕНКЕ  ЭФФЕКТИВНОСТИ  АНТИТРОМБОЦИТАРНОЙ  ТЕРАПИИ  У  ПАЦИЕНТОВ,  ПЕРЕНЕСШИХ  ИНФАРКТ  МИОКАРДА  И/ИЛИ  КОРОНАРНОЕ  ВМЕШАТЕЛЬСТВО

Усачева  Елена  Владимировна

канд.  мед.  наук,  доцент  кафедры  пропедевтики  внутренних  болезней,  Государственное  бюджетное  образовательное  учреждение  высшего  профессионального  образования  «Омский  государственный  медицинский  университет»  Министерства  здравоохранения  Российской  Федерации,  РФ,  г.  Омск

E-mail:  

Замахина  Ольга  Владимировна

ассистент  кафедры  пропедевтики  внутренних  болезней,  Государственное  бюджетное  образовательное  учреждение  высшего  профессионального  образования  «Омский  государственный  медицинский  университет»  Министерства  здравоохранения  Российской  Федерации,  РФ,  г.  Омск

E -mail: 

Задесенец  Эмилия  Львовна

старшая  медицинская  сестра  приемного  отделения  БУЗ  ОО  «Городская  клиническая  больница  №  1  им.  А.Н.  Кабанова»,  РФ,  г.  Омск

E -mail:  lisickogo@mail.ru

THE  HEMOSTATIC  SYSTEM  IN  PATIENTS  AFTER  MYOCARDIAL  INFARCTION  AND/OR  VASCULAR  INTERVENTION  RECEIVING  AGAINST  THE  BACKGROUND  OF  ANTIPLATELET  THERAPY

Usacheva  E lena

PhD,  Department  Propaedeutics  of  Internal  Medicine  Omsk  State  Medical  University,   Russia,  Omsk

Zamakhina   Olga

assistant  of  the  Department  Propaedeutics  of  Internal  Medicine  Omsk  State  Medical  University,   Russia,  Omsk

Zadesenets  Emily

senior  nurse  receptionist  BUZOO  «City  Clinical  Hospital  №  1  them.  A .N.  Kabanov»,  Russia,  Omsk

Исследование  выполнено  при  финансовой  поддержке  РГНФ  и  Омской  области  в  рамках  научного  проекта  №  15-16-55006  (название  проекта:  Предотвращение  социальных  потерь  трудоспособного  населения  Омской  области  путем  профилактики  инфаркта  миокарда).

АННОТАЦИЯ

Цель  исследования:  оценить  состояние  тромбоцитарного  гемостаза  в  отдаленном  периоде  сосудистого  события.  Материалы  и  методы:  обследовано  97  пациентов  (54,5±6,5  лет),  перенесших  сосудистые  событие  давностью  >6  месяцев.  Результаты:  У  22  %  пациентов  антитромбоцитарная  терапия  в  отделенном  периоде  сосудистого  события  не  эффективна.  Использование  двух  препаратов  с  разным  механизмом  действия  позволяет  повысить  эффективность  антитромбоцитарной  терапии.  Агрегатометрия  позволяет  своевременно  выявлять  пациентов  в  отдаленном  периоде  сосудистого  события,  имеющих  не  достаточный  антиагрегационный  эффект.

ABSTRACT

Objective:  To  evaluate  the  state  of  platelet  hemostasis  in  the  long  term  vascular  events.  Materials  and  methods:  97  patients  (54,5±6,5  years)  undergoing  vascular  events  >  6  months.  Results:  In  22  %  of  patients  antiplatelet  therapy  in  the  long  term  of  vascular  events  is  not  effective.  The  use  of  two  drugs  with  different  mechanisms  of  action  improves  the  efficiency  of  antiplatelet  therapy.  Agregatometriya  allows  to  identify  patients  in  the  long-term  vascular  events,  having  no  adequate  antiplatelet  effect  of  antiplatelet  therapy. 

Ключевые  слова:   антитромбоцитарная  терапия;  инфаркт  миокарда;  эффективность;  агрегация  тромбоцитов.

Keywords:  antiplatelet  therapy;  myocardial  infarction;  efficiency;  platelet  aggregation.

Сердечно-сосудистые  заболевания  (ССЗ)  —  не  только  ведущая  причина  смерти  населения  в  России,  но  и  наиболее  частая  причина  госпитализаций  и  потерь  трудоспособности  населения  Российской  Федерации  [3,  с.  7].  При  этом  около  40  %  людей  в  России  умирают  в  активном  трудоспособном  возрасте  (25—64  года)  [3,  с.  7]. 

Важным  условием  снижения  смертности  населения  от  сердечно-сосудистых  заболеваний  является  проведение  эффективной  кардиоваскулярной  профилактики.  В  соответствие  с  национальными  клиническими  рекомендациями  по  кардиоваскулярной  профилактике  всем  пациентам,  перенесшим  сосудистое  событие  (инфаркт  миокарда,  баллонную  ангиопластику,  стентирование,  аорто-  или  маммарокоронарное  шунтирование),  показано  длительное  применение  антитромбоцитарных  препаратов  [3,  с.  54].  Однако,  применение  тестов,  оценивающих  антиагрегационный  эффект  назначенных  лекарственных  средств  и  функцию  тромбоцитов  (оценка  индекса  VASP,  турбидиметрическая  агрегатометрия,  импедансная  агрегатометрия,  исследование  тромбоцитарного  Р-селектина,  VerifyNow,  определение  лейкоцитарно-тромбоцитарных  агрегатов)  не  является  официально  рекомендованным  подходом  для  выявления  резистентности  к  антитромбоцитарным  препаратам  в  виду  их  недостаточной  стандартизованности,  невысокой  чувствительности  и  дороговизны  испытаниях  [1,  с.  169].  Поэтому  на  сегодняшний  день  антитромбоцитарные  препараты  рекомендовано  назначать  в  соответствие  с  клиническими  показаниями  в  дозах,  эффективность  и  безопасность  которых  доказана  в  контролируемых  клинических  испытаниях  [1,  с.  165—169].  С  другой  точки  зрения,  применение  антиагрегантов  с  проведением  лабораторного  контроля,  в  дополнение  к  клиническому  наблюдению,  у  больных  с  атеротромбозом  дает  возможность  выбрать  наиболее  эффективный  для  конкретного  пациента  вариант  антиагрегационной  терапии  и,  таким  образом,  снизить  риск  сосудистых  событий  [2,  с.  52]. 

Цель  исследования:   оценить  состояние  тромбоцитарного  гемостаза  в  отдаленном  периоде  сосудистого  события  (инфаркта  миокарда,  стентирования,  аортокоронарного  шунтирования)  на  фоне  длительной  антитромбоцитарной  терапии.

Материалы  и  методы:   В  исследование  включено  97  пациентов  в  возрасте  от  31  года  до  65  лет  (средний  возраст  54,5±6,5  лет),  из  них  84  (86,6  %)  мужчин  и  13  (13,4  %)  женщин.  Пациенты,  включенные  в  исследование,  имели  в  анамнезе  одно  из  сосудистых  событий  давностью  более  6  месяцев  —  инфаркт  миокарда,  чрескожное  коронарное  вмешательство  (стентирование),  аорто(маммаро)  коронарное  шунтирование  (АКШ).  Пациенты  обследованы  сотрудниками  кафедры  пропедевтики  внутренних  болезней  ГБОУ  ВПО  ОмГМУ  Минздрава  России  на  базе  БУЗ  ОО  «Городская  клиническая  больница  №  1  им.  А.Н.  Кабанова»  г.  Омска  в  2012—2014  году.  Протокол  исследования  был  утвержден  локальным  Этическим  комитетом  ГБОУ  ВПО  «Омский  государственный  медицинский  университет».  От  каждого  участника  исследования  было  получено  письменное  информированное  согласие.  Критерии  включения:  стабильное  течение  ишемической  болезни  сердца  (ИБС)  на  протяжении  трех  месяцев,  предшествующих  точке  включения  в  исследование.  Критерии  исключения:  гемодинамически  значимые  клапанные  пороки,  злокачественные  новообразования,  сахарный  диабет  тяжелой  степени,  тяжелые  сопутствующие  заболевания  в  фазе  обострения,  выраженная  органная  недостаточность,  острые  заболевания  на  момент  включения  в  исследование. 

Все  пациенты  получали  медикаментозную  терапию  согласно  рекомендациям  ВНОК  по  диагностике  и  лечению  стабильной  стенокардии:  b-блокаторы,  ингибиторы  АПФ,  антагонисты  кальция,  мочегонные,  пролонгированные  нитраты,  нитраты  «по-требованию»,  статины  и  антитромбоцитарные  препараты  (ацетилсалициловая  кислота  (АСК),  клопидогрель,  тикагрелор).  Пациентов,  получающих  антикоагулянты  (в  том  числе  варфарин),  в  исследовании  не  было.

Проводилось  клиническое  и  лабораторно-инструментальное  обследование,  в  том  числе  исследование  агрегации  тромбоцитов.  Клиническое  течение  ИБС  оценивали  по  функциональному  классу  стенокардии,  данным  суточного  мониторирования  ЭКГ.  У  59,8  %  пациентов  проведена  коронароангиография.

Исследование  агрегационной  активности  тромбоцитов  проведено  на  базе  гемостазиологической  лаборатории  БУЗ  ОО  «Городская  клиническая  больница  №  1  им.  А.Н.  Кабанова»  г.  Омска.  В  процессе  исследования  применялись  реактивы  и  методики  фирмы  НПО  Ренам.  Определение  агрегационной  активности  тромбоцитов  проводилось  на  двухканальном  лазерном  агрегометре  «Biola-230»  ФСП-методом,  оценивались  степень  и  скорость  спонтанной  и  стимулированной  агрегации  тромбоцитов.  В  качестве  индукторов  агрегации  использовали  АДФ  в  разведении  1:10,  адреналин  в  разведении  1:50,  коллаген  в  концентрации  2  мг/мл.

Статистический  анализ  осуществлен  с  помощью  пакета  прикладных  программ  STATISTICA  6.0  и  редактора  электронных  таблиц  Excel.  Количественные  данные  на  предварительном  этапе  статистического  анализа  оценивали  на  нормальность  распределения  по  критерию  Shapiro-Wilk.  Номинальные  данные  представлены  в  виде  относительных  частот  объектов  исследования  (n  (%)).  Для  оценки  различий  номинальных  данных  использовали  Fisher  test.  Критический  уровень  значимости  нулевой  статистической  гипотезы  (р)  принимали  равным  0,05  [9,  с.  12—270].

Результаты  и  обсуждение.  При  оценке  данных  исследования  агрегации  тромбоцитов  установлено,  что  антиагрегационная  терапия  эффективна  у  78  %  больных,  перенесших  инфаркт  миокарда,  стентирование  и/или  АКШ.  Данные  исследования  агрегации  тромбоцитов  у  обследованных  пациентов  в  зависимости  от  получаемого  антитромбоцитарного  препарата  (антиагреганта)  представлены  в  табл.  1.

Таблица  1.

Данные  исследования  агрегации  тромбоцитов  в  зависимости  от  получаемого  антиагреганта  у  больных,  перенесших  инфаркт  миокарда,  стентирование  и/или  АКШ

Примечание:  АСК  —  ацетилсалициловая  кислота

Как  видно  из  таблицы  1,  статистически  значимых  различий  между  группами  по  количеству  пациентов,  у  которых  антиагрегационная  терапия  признана  эффективной,  не  выявлено,  однако,  имелась  тенденция  (р=0,054)  к  тому,  что  в  тех  группах,  где  проводилась  монокомпонентная  антиагрегационная  терапия  количество  пациентов,  имеющих  недостаточный  антиагрегационный  эффект  было  больше,  чем  в  тех,  где  проводилась  двойная  антитромбоцитарная  терапия.  И  только  в  4  группе  у  100  %  обследованных  нами  пациентов  достигнут  оптимальный  антиагрегационный  ответ  на  проводимую  антитромбоцитарную  терапию. 

АСК  и  клопидогрель  на  сегодня  являются  доступными  и  распространенными  антитромбоцитарными  препаратами  для  вторичной  и  первичной  профилактики  сердечно-сосудистых  заболеваний  и  их  осложнений  [6,  с.  72].  При  этом  известно,  что  у  5—60  %  лиц  с  различными  клиническими  проявлениями  атеротромбоза  отмечается,  так  называемая,  резистентность  к  АСК,  а  для  клопидогреля,  по  оценкам  разных  авторов,  доля  таких  пациентов  составляет  от  12  %  до  40  %  [4,  с.  80].  Так,  в  исследовании  Павлова  А.В.  и  Кылбановой  Е.С.  (2014)  [7,  с.  168]  показано,  что  из  общего  количества  рестенозирования  стента  резистентность  к  клопидогрелю  была  выявлена  в  45,8  %  случаев.  В  последние  годы  появились  первые  результаты  исследований,  в  которых  in  vitro  доказано,  что  у  13—14  %  пациентов  имеется  низкая  чувствительность  и  к  тикагрелору  [5,  с.  37].  «Двойная»  резистентность  встречается  во  много  раз  реже,  поэтому  использование  двух  препаратов  с  разным  механизмом  антитромбоцитарного  действия  позволяет  значимо  снизить  риск  тромбоза. 

По  данным  отечественных  ученых  (Момот  А.П.,  2009)  критерием  эффективности  проводимой  антиагрегантной  терапии  следует  считать  снижение  показателей  агрегатограммы  от  исходных  в  2—4  раза  [8,  с.  1].  Поскольку  в  практике  врача,  осуществляющего  диспансерное  наблюдение  пациента  с  коронарным  атеросклерозом,  практически  нет  пациентов,  которым  можно  исследовать  агрегационную  активности  тромбоцитов  до  назначения  препарата,  считаем,  что  при  показателях  агрегационной  активности  тромбоцитов  на  фоне  получаемого  антиагреганта  выше  нормы,  данную  терапию  также  следует  признать  неэффективной  (не  достаточно  эффективной).

Талица  2.

Количество  пациентов,  перенесших  инфаркт  миокарда,  стентирование  и/или  АКШ,  у  которых  антиагрегационная  терапия  признана  эффективной

Как  видно  из  таблицы  2,  среди  пациентов,  перенесших  инфаркт  миокарда,  количество  больных,  у  которых  антиагрегационная  терапия  признана  эффективной  статистически  значимо  меньше,  чем  у  пациентов,  перенесших  АКШ  или  стентирование  9h=0?0084).  При  анализе  причин  данных  различий  между  группами  установлено,  что  она  зависела  от  давности  сосудистого  события  и  вида  получаемого  антитромбоцитарного  препарата.  Так,  давность  сосудистого  события  в  группе  пациентов,  перенесших  стентирование,  была  наименьшей  (р=0,037),  а  часть  из  них  (22    в  соответствие  с  клиническими  рекомендациями  по  ведению  пациентов,  подвергнутых  коронарным  вмешательствам,  получали  наиболее  эффективную  антитромбоцитарную  терапию  «тикагрелор+АСК»  (рис.  1).

Рисунок  1.  Антитромбоцитарная  терапия  у  пациентов,  перенесших  сосудистое  событие

По  данным  Rapsomaniki  E.  (2014  г.)  «один  из  пяти  пациентов,  перенесших  инфаркт  миокарда,  в  последующие  3  года  может  вновь  столкнуться  с  инфарктом  миокарда,  инсультом  или  умереть  от  сердечно-сосудистых  осложнений,  даже  если  в  течение  первого  года  у  него  не  было  сердечно-сосудистых  событий»  [10,  с.  1].  Возможно  причиной  развития  повторных  сосудистых  событий  у  этой  категории  пациентов  является  недостаточный  антиагрегационный  эффект  получаемого  антитромбоцитарного  препарата,  ведь  по  данным  нашего  исследования  пациенты,  перенесшие  инфаркт  миокарда,  в  65,9%  случаев  получают  монотерапию  АСК.  Данный  факт  побуждает  к  разработке  способов  оптимизации  антитромбоцитарной  терапии  в  отдаленном  периоде  сосудистого  события  и  внедрению  в  клиническую  практику  лабораторных  тестов  для  оценки  антиагрегационного  эффекта  антитромбоцитарных  препаратов. 

Выводы:

1.  У  22  %  пациентов,  перенесших  сосудистое  событие  (ИМ,  стентирование,  АКШ),  антитромбоцитарная  терапия  в  отделенном  периоде  сосудистого  события  не  эффективна. 

2.  Использование  двух  препаратов  с  разным  механизмом  антитромбоцитарного  действия  позволяет  повысить  эффективность  антитромбоцитарной  терапии  и,  соответственно,  снизить  риск  тромбоза.

3.  Среди  пациентов,  перенесших  сосудистое  событие,  наибольшее  количество  пациентов,  имеющих  эффективную  антитромбоцитарную  терапию  (94,4  %),  в  группе  перенесших  стентирование,  что  обусловлено  не  только  наличием  в  составе  комплексного  лечения  «двойной»  антитромбоцитарной  терапии,  но  и  наличием  в  качестве  основного  препарата  тикагрелора,  антитромбоцитарная  эффективность  которого  вые,  чем  у  АСК  и  клопидогреля. 

4.  Использование  у  пациентов,  перенесших  инфаркт  миокарда,  в  отдаленном  периоде  сосудистого  события,  монотерапии  АСК  снижает  эффективность  антитромбоцитарной  терапии  до  65,4  %,  что  значимо  повышает  риск  развития  повторного  сосудистого  события.

5.  Исследование  агрегации  тромбоцитов  методом  агрегатометрии  позволяет  своевременно  выявлять  пациентов  с  ИБС  в  отдаленном  периоде  сосудистого  события,  имеющих  не  достаточный  антиагрегационный  эффект  антитромбоцитарного  препарата. 

Список  литературы:

1.Антитромботическая  терапия  у  больных  со  стабильными  проявлениями  атеротромбоза  //  Кардиоваскулярная  терапия  и  профилактика.  —  2009.  —  №  8(6).  —  Приложение  6.  —  С.  163—188.

2.Баркаган  З.С.  О  новых  подходах  к  мониторингу  антитромботических  средств  /  З.С.  Баркаган,  А.Н.  Шилова,  Е.Ф.  Котовщикова  //  Клиническая  фармакология  и  терапия.  —  2005.  —  №  3.  —  С.  51—53.

3.Кардиоваскулярная  профилактика.  Национальные  рекомендации  ВНОК  /Приложение  2  к  журналу  «Кардиоваскулярная  терапия  и  профилактика»,  —  2011.  —  №  10  (6).  —  С.  64. 

4.Козловский  В.И.,  Сероухова  О.П.  Аспиринорезистентность,  современное  состояние  вопроса  Вестник  фармации.  —  2010.  —  №  2—48.  —  С.  80—86.

5.Макаров  М.С.,  Боровкова  Н.В.,  Хватов  В.Б.,  Ларин  А.Г.,  Коков  Л.С.  Способ  оценки  чувствительности  тромбоцитов  к  тикагрелору  in  vitro.  Медицинский  алфавит.  —  2013.  —  Т.  2.  —  №  11.  —  С.  34—37.

6.Марцевич  С.Ю.  Антиагрегантная  терапия  у  больных  с  высоким  риском  развития  тромботических  осложнений:  проблема  эффективности,  безопасности  и  приверженности  /  С.Ю.  Марцевич,  Н.П.  Кутишенко,  М.Л.  Гинзбург,  А.М.  Малышева,  Ю.Н.  Полянская  //  Клиницист.  —  2011.  —  №  2.  —  С.  72—79.

7.Павлова  А.В.,  Кылбанова  Е.С.  Рестеноз  в  стенте  после  интервеционного  вмешательства  у  пациентов  с  острым  коронарным  синдромом.  В  сборнике:  Региональный  сосудистый  центр:  итоги  и  перспективы  развития  Материалы  II  республиканской  научно-практической  конференции  «Совершенствование  оказания  медицинской  помощи  больным  с  сосудистыми  заболеваниями  в  Республике  Саха  (Якутия)».  Министерство  здравоохранения  Республики  Саха  (Якутия).  Киров,  2014.  —  С.  168—175.

8.Подбор  антиагрегантов  и  мониторирование  их  эффектов  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.tehnologia-standart.ru/index/glavnoe_/diagnost/podbor_a/at_word_doc/244/index.htm

9.Реброва  О.Ю.  Статистический  анализ  медицинских  данных.  Применение  пакета  прикладных  программ  STATISTICA  (3-е  издание).  Медиа  Сфера,  2006.  —  305  с.

10.Rapsomaniki  E.,  Thuresson  M.,  Yang  E,  et  al.  International  comparison  of  outcomes  among  140,880  patients  stable  after  acute  MI;  real  world  evidence  from  electronic  health  and  administrative  records.  Presented  at  European  Society  of  Cardiology  Congress,  Barcelona,  Spain;  30  August  3  September  2014.