НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ИНСУЛИНУ

SOME ASPECTS OF INSULIN RESISTANCE

Anna Berestova

candidate of  Science,  assistant professor of the department of pathological anatomy of  I.M. Sechenov First Moscow State Medical University,

Russia, Moscow

Tatiana Nekrasova

candidate of  Science,  assistant professor of the department of pathological anatomy of  I.M. Sechenov First Moscow State Medical University,

Russia, Moscow

Andrey Ponomarev

candidate of  Science,  assistant professor of the department of pathological anatomy of  I.M. Sechenov First Moscow State Medical University,

Russia, Moscow

АННОТАЦИЯ

Целью статьи является обсуждение основных причин и проявлений    резистентности к инсулину,  ее связь с метаболическим синдромом и другими состояниями, такими как ожирение, отсутствие физической активности, и так далее. Приводится классификация инсулинорезистентности и ассоциированных с ней заболеваний и патологических состояний  в зависимости   причин развития. Также дана характеристика  проявлений метаболического синдрома.   Отмечается важность изучения метаболического синдрома и инсулинорезистентности, поиск и уточнение их морфологических проявлений, например  стеатоза печени.

ABSTRACT

Ключевые слова: резистентность к инсулину; метаболический синдром; диабет 2 типа, медиаторы воспаления; стеатогепатоз.

Keywords:  insulin resistance; metabolic syndrome; type 2 diabetes;mediators of inflammation; hepatic steatosis.

Инсулиновая резистентность - состояние, при котором имеющееся количество инсулина в крови не оказывает ожидаемого эффекта, т.е. не позволяет контролировать гликемию. Другими словами, при резистентности к инсулину  в день требуется   200 или более его единиц для  достижения контроля за уровнем глюкозы и предотвращения кетоза. В мире  инсулиновая резистентность встречается   примерно у 3%  населения и возрастает у людей с нарушением толерантности к глюкозе, однако точной мировой статистики не существует  [13,34].

Синдромы инсулиновой резистентности могут сопровождать  широкий спектр патологических состояний(ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, диабет, метаболический синдром, и т.д.), связанных с   эндокринными, метаболическими, генетическими нарушениями, иммунопатологическими реакциями. Метаболический синдром -  состояние инсулинорезистентности, известное также как клинический синдром Х или дисметаболический синдром – имеет не только медицинское, но и социальное значение, так как увеличивает риск развития сердечно – сосудистых заболеваний. Метаболический синдром  отмечается  в среднем у 25% взрослого населения, но в разных странах существуют свои подходы к диагностике и оценке этого состояния[2,c,9; 25,26, 29, 32].

В клинической практике не существует достоверных лабораторных тестов для диагностики синдрома инсулинорезистентности. Диагноз основывается на оценке клинических и лабораторных данных индивидуально каждого пациента в том числе на основании наличия сочетанных заболеваний. Также не существует  достоверных морфологических критериев, подтверждающих этот диагноз.  Единственное,  что можно   достаточно постоянно выявить – это стеатоз печени, у некоторых пациентов переходящий в стеатогепатит, как морфологическое проявление метаболического синдрома [9,12,19,32].

Лечение  включает лекарственные препараты, снижающие инсулинорезистентность, изменение образа жизни (увеличение физической активности), диетотерапию, при необходимости – хирургическое вмешательство[14,21].

Инсулиновая резистентность клинически может встречаться при различных нозологических формах. Такая гетерогенность имеет  биохимическую основу.  Действие инсулина  в основном проявляется после его связывания с инсулиновым рецептором, но также он может присоединяться к рецептору к инсулиноподобному фактору роста-1. Клеточный ответ на инсулин разнообразен,  кроме того, он может зависеть от пострецепторных сигнальных путей в  самой клетке – мишени.

Инсулиновый рецептор является  трансмембранным тирозинкиназным рецептором, его бета субъединица активируется при присоединении инсулина к альфа субъединице; затем  происходит автофосфорилирование  различных остатков  тирозина, что опосредует многочисленные эффекты инсулина. Уровень инсулина в крови, различные физиологические и патологические состояния, лекарства регулируют концентрацию инсулиновых рецепторов или их аффинность.

Чувствительность  рецепторов к инсулину и  его секреция связаны реципрокно, т.е. резистентность к инсулину ведет к увеличению секреции инсулина, что необходимо для поддержания нормального гомеостаза глюкозы и липидов.   Графически  зависимость  между чувствительностью к инсулину и его секрецией   имеет криволинейный или гиперболический характер. Ответ В клеток поджелудочной железы на инсулиновую резистентность опосредуется вероятно несколькими медиаторами. Неспособность медиаторов к передаче сигнала или снижение  реактивности В -клеток приводит к неадекватному  количеству инсулина, нарушению уровня глюкозы натощак, нарушению толерантности к глюкозе и   развитию сахарного диабета 2-го типа.

Вероятными сигнальными веществами (медиаторами) являются глюкоза, свободные жирные кислоты,  медиаторы вегетативной нервной системы, гормоны жировой ткани (например, адипонектин), кишечный гормон глюкагоноподобный пептин-1 (ГПП-1).  ГПП-1 – инкретиновый гормон, который стимулирует секрецию инсулина, вызывает митоз В-клеток, одновременно останавливая их апоптоз, ингибирует секрецию глюкагона,  замедляет опустошение желудка и нарушает общие противодиабетические эффекты[6,15].

Механизмы, отвечающие за возникновение синдромов инсулиновой резистентности, включают наследственные или приобретенные дефекты клеток – мишеней, аутоантитела против инсулина и ускоренное разрушение инсулина. Принято считать, что митохондрии во многом определяют способность клеток  получать энергию в ходе метаболизма глюкозы и липидов, соответственно  дисфункция митохондрий  может играть значительную роль в развитии инсулиновой резистентности и связанных с ней осложнений  [6,10,13,17].

Самой частой причиной инсулиновой резистентности является ожирение, при котором наблюдается уменьшение количества рецепторов и расстройство пострецепторных механизмов, а также нарушение активации тирозинкиназы. Хотя избыточный вес и инсулиновая резистентность связаны, это не синонимы, каждое их этих состояний независимо и самостоятельно может увеличивать риск развития сердечно – сосудистых заболеваний[4,c.6; 8,18,20].

Инсулинорезистентность играет основную патогенетическую роль в развитии метаболического синдрома, для которого характерны следующие признаки ( все или в разных сочетаниях): гиперинсулинемия;  сахарный диабет 2-го типа или нарушение толерантности к глюкозе; центральное ожирение,гипертензия; дислипидемия с высокими уровнями триглицеридов;  относительное преобладание липопротеидов низкой плотности; склонность к гиперкоагуляции вследствие увеличения уровня  ингибитора активатора плазминогена –1 [2 c,9; 19, 24,26].

В этиологии и патогенезе метаболического синдрома определенную роль вероятно играют  медиаторы воспаления и адипоцитокины [9,18,25,30].   Увеличенные уровни маркера острой фазы воспаления С – реактивного белка (СРБ) связаны с инсулиновой резистентностью и метаболическим синдромом, что не исключает определенной роли в их развитии хронического воспаления низкой активности [27].   В ряде исследований показано, что увеличение уровня СРБ может предсказать возникновение диабета и развитие сердечно – сосудистых заболеваний [9,18,26].

Лептин и грелин – два основных гормона, регулирующих энергетический баланс. Лептин – регулятор длительного действия, отвечает за чувство насыщения, подавляет аппетит, уменьшает прием пищи и вызывает снижение массы тела. Грелин – быстро действующий «гормон голода», стимулирует прием пищи.  У тучных людей наблюдается своеобразная лептиновая резистентность;  уровень циркулирующего лептина,  приводящего к анорексии, увеличен, а уровень грелина снижен.  Теоретически оба эти гормона могут стать  мишенями для лекарств. Сниженный сывороточный уровень адипонектина (гормона жировой ткани)  и повышение концентрации лептина ( пептидный гормон жировой ткани, регулирующий энергетический обмен,   оказывает анорексигенное действие) также могут свидетельствовать о состоянии предрасположенности к развитию метаболического синдрома и сердечно – сосудистых заболеваний [ 9,31].

Оментин, новый и мало изученный гормон жировой ткани (адипокин), - протеин, секретируемый висцеральной  (не подкожной) жировой тканью,  может  повышать чувствительность адипоцитов к инсулину. Уровень в плазме оментина -1, основной циркулирующей изоформы гормона, имеет обратную корреляционную связь с индексом массы тела, в то время как обхват талии, уровни лептина и наличие синдрома инсулиновой резистентности имеют прямую корреляционную связь  с адипонектином и  уровнем липопротеинов высокой плотности [27].Инсулиновая резистентность, компенсаторная гиперинсулинемия и  сопутствующие эффекты повышают риск развития сердечно – сосудистых заболеваний. Одна из причин этого  -  дисфункция эндотелия, одно из основных проявлений  синдрома инсулиновой резистентности [22].Диабет 2-го типа характеризуется увеличением выработки глюкозы печенью,  усилением периферической резистентности к  инсулину (вследствие дефектов рецепторов или полома пострецепторных механизмов реализации биологического действия гормона) и нарушения секреции инсулина [15,25].

В скелетных мышцах  причинами инсулиновой  резистентности могут быть многочисленные аномалии, включая  дефекты транспорта глюкозы. Нарушение транспорта может быть обусловлено   патологией  основного инсулинзависимого белка – переносчика  глюкозы   ГЛЮТ-4 (глюкозный транспортер тип 4), облегчающего диффузию глюкозы через клеточную мембрану[10].   Инсулин и инсулиноподобные факторы роста  являются важными регуляторами функции яичников. Полагают, что инсулиновая резистентность и гиперинсулинемия приводят к гиперандрогенизму, который связан с развитием синдрома поликистозных яичников (СПЯ).Инсулиновая резистентность и связанные с этим изменения приводят к патологии  многих органов, а также кожи [3 c.6;,5 c.208; 11,15].

Отмечена связь черного акантоза  с двумя основными вариантами патологии инсулиновых рецепторов – классического синдрома инсулиновой резистентности типа А, обусловленного отсутствием или дисфункцией рецепторов, и  синдромом типа В,  для которого характерно наличие  аутоантител к  инсулиновым рецепторам.  В обоих случаях имеется гиперинсулинемия[15,25].

Вследствие агонистического действия  аутоантител на инсулиновый рецептор  у некоторых пациентов при наличии синдрома инсулиновой резистентности может наблюдаться  даже гипогликемия.   В ряде случаев  гипогликемия  при наличии связывающих  инсулин антител   обусловлена тем, что     разделение инсулина и антител   происходит   через несколько часов после приема пищи. Инсулиновая резистентность может  развиться даже  у некоторых пациентов с сахарным диабетом 1 типа[17,20]. 

Таким образом, инсулиновая резистентность - результат наследственных  или приобретенных факторов.  Наследственные причины включают мутации инсулиновых рецепторов, белков – транспортеров глюкозы, сигнальных белков идругие изменения, которые не всегда можно идентифицировать.   Приобретенные причины – низкая физическая активность, особенности питания, лекарственные препараты, гипергликемия,  увеличение  количества свободных жирных кислот, старение организма [3c.20; 4 c.6; 14,25,27].

Классифицировать инсулиновую резистентность также можно исходя из преобладающего механизма развития – пререцепторного, рецепторного или пострецепторного [1,с.69;13,25.34].К пререцепторные причинам инсулиновой резистентности относятся:  аномалии (мутации) инсулина; анти – инсулиновые антитела.Рецепторные причины инсулиновой резистентности: уменьшение количества рецепторов ( в том числе из-за сбоя  активации тирозинкиназы);  нарушение связывания инсулина с рецепторами; мутации инсулинового рецептора; блокирующие рецептор антитела.Пострецепторные причины включают:  дефекты сигнальной трансдукции; мутации ГЛЮТ – 4 (теоретически мутации этого белка могут быть причиной инсулиновой резистентности, но на практике  полиморфизм гена ГЛЮТ – 4 бывает редко).

Обычно имеется сочетание причин.     Например,  инсулиновая резистентность  на фоне ожирения чаще всего ассоциируется  с пострецепторными  механизмами, но может иметь значение и снижение количества инсулиновых рецепторов.

Патологическими состояниями (кроме ожирения), для которых характерна рецепторная или пострецепторная инсулиновая резистентность, являются: синдром типа А (сочетаются метаболический синдром,  диабет 2 типа и  СПЯ), синдром типа В (наличие антител против инсулиновых рецепторов), лепречаунизм или  синдром Донохью (наследственное аутосомно – доминантное заболевание),  липодистрофические синдромы, атаксия – телеангиоэктазия, синдром Вернера, синдром Рабсона – Менденхолла, синдром гипертрофии шишковидной железы.

Инсулиновая  резистентность   может встречаться и при других    патологических  процессах  и  некоторых состояниях. При старении причиной инсулиновой резистентности может стать снижение продукции ГЛЮТ – 4.Увеличение выработки антагонистов инсулина характерно для многих состояний: синдрома Кушинга, акромегалии, хронического стресса (в том числе при травмах, хирургических вмешательствах), диабетическом кетоацидозе,  тяжелых инфекциях, уремии и циррозе печени.   Медицинскими препаратами, которые могут приводить к синдрому инсулиновой резистентности, являются глюкокортикоиды (синдром Кушинга), циклоспорин, ниацин, ингибиторы протеаз. Терапия глюкокортикоидами – частая причина нарушения толерантности к глюкозе, даже при длительном лечении небольшими дозами [23]. Определенную роль может играть и андроген – депривационная терапия. Эта терапия сопровождается  выраженным гипогонадизмом с непредсказуемыми последствиями для метаболизма [33].Увеличение выработки  глюкокортикоидов и инсулиновую резистентность может провоцировать прием внутрь большого количества натрия  [7].  Заболеваемость сахарным диабетом возрастает у ВИЧ – инфицированных и получающих анти – ВИЧ терапию, причем к развитию инсулиновой резистентности   может приводить  прием противовирусных препаратов - аналогов нуклеозидов и применение  ингибиторов протеазы   [8,16,28]. К инсулиновой резистентности может приводить и терапия инсулином. Анти инсулиновые антитела (IgG) в низком титре встречаются почти у всех получающих такую терапию пациентов, что теоретически может вызвать пререцепторную резистентность. Клинически резистентность проявляется у пациентов с предсуществовавшей  пониженной чувствительностью тканей к инсулину. Разрушение  инсулина в зонах подкожных инъекций также вероятно участвует в развитии резистентности.

Таким образом, хотя признано, что инсулиновая резистентность чаще встречается у немолодых пациентов  с избыточной массой тела, но  это патологическое состояние  может отмечаться у лиц разного возраста     в самых разных ситуациях. С возрастом  у пациентов с инсулинорезистентностью повышается риск  смерти от   сердечно – сосудистых заболеваний, и в настоящее время сахарный диабет поставлен на третье место среди заболеваний, ведущих к смерти. Учитывая эти данные и  растущее количество детей с ожирением,  проблеме инсулинорезистентности  у взрослых и в  детском возрасте [5 c.208, 15]   и критериям ее диагностики следует уделять большее внимание. Особую важность представляет клинико – морфологический анализ и поиск морфологических  маркеров и критериев постановки диагноза инсулинорезистентности и метаболического синдрома, что позволит лучше понять  механизмы развития этих состояний, пути профилактики и оценки эффективности профилактики и лечения.   

Список литературы:

1. Древаль А.В.   Эндокринология. Руководство. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.-544 с.  69
2. Метаболический синдром как результат образа жизни/ Ю. Н. Беленков, И.С. Джериева,  С.И.  Рапопорт,  Н.И.Волкова Н.И. - МИА (Медицинское информационное агентство), 2015.- 240 с.  С 9, 31
3. Сахарный диабет и репродуктивная система./ Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой.- M.;      МИА (Медицинское информационное агентство), 2016,- 176 c.   20 150
4. Чумакова Г.А., Веселовская Н.Г.  Клиническое значение висцерального ожирения. M.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.- 160c.   6
5. Эндокринные заболевания у детей и подростков. Руководство/ Под ред. Е.Б. Башниной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017.- 416 с.    208
6. Ahrén B. , Pacini G. Islet adaptation to insulin resistance: mechanisms and implications for intervention.// Diabetes Obes. Metab.- 2005.- Vol. 7 № 1. -Р. 2-8
7. Baudrand R.  High sodium intake is associated with increased glucocorticoid production, insulin resistance and metabolic syndrome./ R.  Baudrand, C.Campino, C.A. Carvajal, O. Olivieri, G. Guidi,  G. Faccini, P.A. Vöhringer, J. Cerda, G, Owen, A.M. Kalergis,  C.E Fardella// Clin.  Endocrinol (Oxf). - 2014.- Vol.80 №5,- P. 677-684.
8. Bedimo R.    Metabolic and Cardiovascular Complications in HIV/HCV-Co-infected Patients./  R. Bedimo, O.Abodunde // Curr. HIV/AIDS Rep. – 2016,- Vol.13 № 6.- P. 328-339
9. Buechler C. Adiponectin, a key adipokine in obesity related liver diseases./ C. Buechler, J.Wanninger, M. Neumeier //World J. Gastroenterol. - 2011,- Vol. 17 №23.- P. 2801-2811.
10. Cree-Green M. Insulin resistance in type 2 diabetes youth relates to serum free fatty acids and muscle mitochondrial dysfunction./  M. Cree-Green, A. Gupta,  G.V. Coe,  A.D. Baumgartner, L. Pyle,  J.E. Reusch,  M.S. Brown, B.R.  Newcomer,  K.J.  Nadeau  //J.  Diabetes Complications. - 2017 Vol.31 №1 P. 141-148. 
11. Duff M. Cutaneous manifestations of diabetes mellitus./  M. Duff,  O. Demidova, S, Blackburn,  J. Shubrook.// Clin.-  Diabetes/-  2015Vol. 33  №1.- P. 40–48.
12. Dumas M.E.  Metabolic phenotyping and systems biology approaches to understanding metabolic syndrome and fatty liver disease./  M.E. Dumas,  J. Kinross, J.K.  Nicholson //Gastroenterology. – 2014.-  Vol.146 №1.- P. 46-62  
13. Endocrine Pathophysiology ./   E.I. Felner, G.E. Umpierrez.-   Lippincott Williams & Wilkins, 2013.- 464 р.
14. Grams. J.  Weight Loss and the Prevention and Treatment of Type 2 Diabetes Using Lifestyle Therapy, Pharmacotherapy, and Bariatric Surgery: Mechanisms of Action. /J. Grams, W.T. Garvey // Curr. Obes. Rep.  – 2015.- Vol. 4 № 2.- P. 287-302. 
15. Huang Z.  Glucose metabolism, insulin sensitivity and β-cell function in type A insulin resistance syndrome around puberty: a 9-year follow-up./ Z. Huang, J. Liu, L. Ma, X. Wan, X. He, D. Fang, Z. Liao. Li Y //Horm. Metab. Res.  2014.- Vol. 46 №1.- P. 65-72 
16. Isa S.E. Human Immunodeficiency Virus and Risk of Type 2 Diabetes in a Large Adult Cohort in Jos, Nigeria/ S.E.Isa, A.O.Oche, A.R. Kang'ombe, J.A.Okopi, J.A. Idoko, L.E. Cuevas, G.V. Gill //Clin. Infect. Dis. -2016.-  Vol. 63 №6.- P. 830-835
17. Kaul K. Insulin resistance in type 1 diabetes mellitus. / K.Kaul, M. Apostolopoulou,  M.Roden//Metabolism.-  2015,- Vol. 64№12.- P. 1629-1639
18. Lee S.H.   Insulin resistance and inflammation may have an additional role in the link between cystatin C and cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus patients. / S.H. Lee, S.A. Park, S.H. Ko, H.W. Yim, Y.B. Ahn, K.H. Yoon, B.Y. Cha, H.Y. Son, H.S. Kwon //Metabolism. – 2010.- Vol. 59 № 2.- P. 241- 246. 
19. Lonardo A.  Nonalcoholic fatty liver disease: a precursor of the metabolic syndrome. / A. Lonardo, S. Ballestri, G. Marchesini, P. Angulo, P. Loria//Dig.Liver Dis. – 2015.- Vol. 47 №3.- P,181-90
20. Mari A.  Assessment of insulin secretion in relation to insulin resistance. /A. Mari, B. Ahrén, G. Pacini // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care.- 2005 Sep. Vol.8  № 5.- Р. 529-33
21. McCarthy M.M. Predictors of physical inactivity in men and women with type 2 diabetes from the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) study./ M.M. McCarthy, J.Davey,  F.J. Wackers, D.A. Chyun// Diabetes Educ. – 2014.- Vol. 40 №5.- P. 678-87 
22. Polovina M.M. Endothelial dysfunction in metabolic and vascular disorders./  M.M. Polovina, T.S. Potpara //Postgrad Med. – 2014.- Vol. 126 №2,- P, 38-53 
23. Raalte D.H van.   Low-dose glucocorticoid treatment affects multiple aspects of intermediary metabolism in healthy humans: a randomised controlled trial./  D.H. van Raalte, M. Brands, N.J.van der Zijl, M.H. Muskiet, P.J. Pouwels, M.T.  Ackermans, H.P. Sauerwein,  M.J. Serlie, M. Diamant//   Diabetologia. -2011.-Vol 54 №8.- P.2103-2112. 
24. Reaven G, Abbasi F, McLaughlin T. Obesity, insulin resistance, and cardiovascular disease. //Recent Prog. Horm. Res. -2004. -59.- P 207-23.
25. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional ed. 9th ed./   V.  Kumar , A.K. Abba,  J.C. Aster. - Elsevier Science, 2014. – 1472p.
26.  Sarti C., Gallagher J. The metabolic syndrome: prevalence, CHD risk, and treatment. J Diabetes Complications. // 2006,  Mar-Apr, Vol. 20 № 2. P. 121-32. 
27. Shimoda M.  Influence of atherosclerosis-related risk factors on serum high-sensitivity C-reactive protein levels in patients with type 2 diabetes: Comparison of their influence in obese and non-obese patients./ M. Shimoda, H. Kaneto, H.Yoshioka, S. Okauchi, H. Hirukawa, T. Kimura, Y. Kanda-Kimura, K. Kohara. S. Kamei, F. Kawasaki, T. Mune,  K. Kaku//J.   Diabetes Investig. – 2016. Vol.7 №2.- P. 197-205    
28. Srinivasa S.  Metabolic and body composition effects of newer antiretrovirals in HIV-infected patients./ S.Srinivasa,  S.K.  Grinspoon// Eur. J. Endocrinol. -2014.- Vol.170 №5.- P. 185-202.
29. Tepperman J.   Metabolic and Endocrine Physiology: An Introductory Text,- Literary Licensing, LLC, 2012.- 216 p.
30. Tilg H, Moschen AR. Inflammatory mechanisms in the regulation of insulin resistance. // Mol Med. 2008 Mar-Apr. 14(3-4):222-31
31. Wasim M. Role of Leptin Deficiency, Inefficiency, and Leptin Receptors in Obesity./ M.Wasim, F.R. Awan, S.S.Najam, A.R. Khan, H.N. Khan//Biochem Genet.  – 2016.- Vol. 54 №5.- P/ 565-572 
32. Yki-Järvinen H. Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and a consequence of metabolic syndrome // Lancet Diabetes Endocrinol.  – 2014.- Vol.2 № 11.- P. 901-910 
33. Yu I. C.Androgen receptor roles in insulin resistance and obesity in males: the linkage of androgen-deprivation therapy to metabolic syndrome./ I.C. Yu, H.Y. Lin, J.D. Sparks, S. Yeh,  C.Chang /  Diabetes.- 2014,- Vol.63№10.- P.3180-3188. 
34. Zaccardi F.   Pathophysiology of type 1 and type 2 diabetes mellitus: a 90-year perspective. / F. Zaccardi, D.R. Webb,  T. Yates, M.J. Davies //Postgrad Med. J.  – 2016,- Vol. 92 №1084.- P. 63-69