ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ  МОРФОЛОГИЯ  КОРЫ  НАДПОЧЕЧНИКОВ  ПРИ  АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ  ТЕРАПИИ

Волков  Владимир  Петрович

канд.  мед.  наук,  РФ,  г.  Тверь

E -mail:  patowolf@yandex.ru

THE  FUNCTIONAL  MORPHOLOGY  OF  ADRENAL  CORTEX  AT  THE  ANTIPSYCHOTIC  THERAPY

Volkov  Vladimir

candidate  of  medical  sciences,  Russia,  Tver

АННОТАЦИЯ

Изучение  функциональной  морфологии  коры  надпочечников  в  ходе  нейролептической  терапии  показывает,  что  развивающаяся  при  этом  дисфункция  различных  кортикальных  структур  имеет  как  характер  патологических  сдвигов,  так  и  черты  компенсаторных  реакций  целостного  организма  в  ответ  на  широкий  спектр  повреждающего  побочного  действия  антипсихотиков  на  многие  органы  и  системы.

ABSTRACT

The  studying  of  the  functional  morphology  of  adrenal  cortex  during  antipsychotic  therapy  shows  that  the  developing  thus  dysfunction  of  the  various  cortical  structures  has  both  nature  of  pathological  shifts  and  lines  of  compensatory  reactions  of  a  complete  organism  in  the  response  to  a  wide  range  of  damaging  side  effects  of  antipsychotics  on  many  bodies  and  systems.

Ключевые  слова :  антипсихотики;  побочное  действие;  кора  надпочечников;  морфологические  изменения.

Keywords :  antipsychotics;  said  effect;  adrenal  cortex;  morphological  changes.

Надпочечники  является  важнейшей  жизненно  необходимой  частью  эндокринной  системы  [25,  29,  36].  Гормоны,  вырабатываемые  их  корой,  оказывают  влияние  на  все  основные  физиологические  процессы  организма  [31].

Регуляция  секреторной  функции  коры  надпочечников  осуществляется  адренокортикотропным  гормоном  передней  доли  гипофиза,  синтез  которого,  в  свою  очередь,  контролирует  определённый  релизинг-фактор  гипоталамуса  —  кортиколиберин  (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая  ось)  [2,  4,  10,  15.  20,  23,  26,  31,  33,  35,  36].  Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая  ось  играет  ключевую  роль  в  адаптации  организма  к  действию  различных  повреждающих  факторов  и  стрессорных  влияний  [10,  21,  31,  36,  46]. 

В  то  же  время,  воздействие  таких  факторов  на  любое  из  звеньев  указанной  оси  может  привести  к  нарушениям  кортикальной  функции.  Подобная  ситуация  является  как  бы  стандартной,  общей  для  всей  эндокринной  системы.  При  этом  одним  из  возможных  патогенных  агентов  упоминаются  лекарственные  средства  [16,  27],  в  том  числе,  нейролептики  [20,  26,  38,  40].  В  частности,  хорошо  известно  негативное  влияние  антипсихотических  препаратов  на  функции  других  эндокринных  желёз  (щитовидной,  поджелудочной,  мужских  и  женских  гонад,  а  также  гипофиза)  [11,  12,  37,  39,  41,  42,  44,  47,  49].  Однако  каких-либо  конкретных  сведений  о  повреждающем  воздействии  психотропных  средств  по  отношению  к  надпочечникам,  в  том  числе,  об  их  морфологических  изменениях  при  антипсихотической  терапии,  которые  служат  материальной  основой  функциональных  нарушений,  в  доступной  литературе  найти  не  удалось. 

Поэтому  целью  данной  работы  явилось  изучение  морфофункционального  состояния  коры  надпочечников  в  процессе  приёма  нейролептических  препаратов.

Материал  и  методы

Исследованы  надпочечники  59  психически  больных  (мужчин  —  32,  женщин  —  27),  умерших  в  возрасте  от  25  до  62  лет,  получавших  при  жизни  на  протяжении  разного  времени  различные  антипсихотические  препараты  в  обычных  дозах,  соответствующих  терапевтическому  стандарту,  часто  в  комбинации  друг  с  другом. 

В  зависимости  от  длительности  нейролептической  терапии  материал  разделён  на  5  групп  (II—V):  II  гр.  —  продолжительность  лечения  до  1  года  (12  человек);  III  гр.  —  приём  препаратов  от  1  года  до  5  лет  (12);  IV  гр.  —  срок  терапии  в  течение  6—10  лет  (10);  V  гр.  —  лечение  антипсихотиками  от  11  до  15  лет  (13);  VI  гр.  —  приём  нейролептических  препаратов  свыше  15  лет  (12  пациентов). 

Группу  сравнения  (I  гр.)  составили  56  больных  (возраст  от  18  до  75  лет;  мужчин  —  27,  женщин  —  29),  умерших  в  общесоматическом  стационаре,  которые  были  предметом  одного  из  предыдущих  исследований  [8],  обобщённые  данные  которого,  стандартизованные  по  возрасту,  приняты  за  условную  норму  (УН).

Пациенты  всех  групп  умерли  от  различных  остро  развившихся  заболеваний,  а  при  жизни  не  страдали  нарушениями  обмена  и  эндокринной  патологией,  что  верифицировано  на  аутопсии. 

Материал  забирался  из  обеих  желёз  в  равных  количествах  и  не  сортировался  по  полу,  а  лишь  по  возрасту,  чтобы  нивелировать  влияния  хорошо  известной  морфофункциональной  асимметрии  надпочечников  [2,  17,  18,  24,  25],  а  также  некоторых  гендерных  колебаний  морфометрических  величин  [18].  Кусочки  из  средней  части  каждого  надпочечника,  полученные  путём  разрезов  через  всю  толщу  органа,  заливались  в  парафин.  Срезы  окрашивались  гематоксилином  и  эозином.  Для  оценки  состояния  различных  структур  коры  надпочечников  в  процессе  нейролептической  терапии  использованы  морфометрические  методы  исследования,  отвечающие  современным  требованиям  доказательной  медицины  [13,  19]  и  позволяющие  объективизировать  полученные  результаты  и  сделанные  выводы,  так  как  итоговые  данные  имеют  количественное  выражение  и  легко  поддаются  статистическому  анализу  [1,  14].

Окуляр-микрометром  измерялась  толщина  коры  (ТК)  и  каждой  из  её  зон  (ТЗ)  —  клубочковой  (ТКЗ),  пучковой  (ТПЗ)  и  сетчатой  (ТСЗ).  Определялся  средний  диаметр  ядер  клеток  —  кариона  (СДК)  в  каждой  зоне  путём  измерения  наибольшего  (а)  и  наименьшего  (b)  размера  ядра  и  последующего  расчёта  по  формуле  [48]: 

  .

Известно,  что  увеличение  размеров  ядер  в  гормонпродуцирующих  клетках  свидетельствует  об  их  повышенной  секреторной  активности  [2,  3,  32,  34].  Поэтому  определение  СДК,  который  прямо  коррелирует  с  описанными  в  литературе  величинами  объёма  кариона  [3,  28,  32]  и/или  площади  ядер  [2,  17,  18,  30],  полностью  отвечает  потребностям  исследования  функционального  состояния  клеток  [8].  При  этом  значительно  упрощается  процедура  исследовательского  процесса,  касающаяся  не  столько  самих  измерений,  сколько  проведения  последующих  расчётов,  которые  оказываются  нецелесообразными  и  излишними.  Выбор  изучения  именно  размеров  кариона  определяется  тем,  что  этот  параметр  не  только  достаточно  демонстративно  отражает  уровень  функционирования  клеток  [2,  3,  32,  34],  но  и  является  наиболее  устойчивым  к  различным  негативным  воздействиям  на  ткань  надпочечника,  в  частности,  связанными  с  процессом  танатогенеза  и  посмертными  изменениями  [2,  3].

По  результатам  морфометрических  измерений  вычислялся  интегральный  показатель  —  индекс  функциональной  активности  (ИФА)  каждой  из  зон  коры  надпочечников  по  формуле  [8]: 

.

Следует  заметить,  что  в  связи  с  использованием  в  качестве  критерия  размера  клеточных  ядер  их  среднего  диаметра,  а  не  объёма  или  площади,  абсолютные  количественные  величины  ИФА  отличаются  от  данных  литературы,  где  фигурирует  указанный  показатель  при  характеристике  функционального  состояния  надпочечников  в  различных  патологических  условиях  [3,  28].  Однако  это  не  сказывается  на  соотношениях  величин  ИФА  в  изученных  группах  [8].  Поэтому  предложенный  и  использованный  вариант  расчёта  ИФА  объективно  отражает  уровень  функционирования  той  или  иной  части  коры  надпочечников  и  его  динамику  в  процессе  нейролептической  терапии. 

Полученные  количественные  результаты  обработаны  статистически  (компьютерная  программа  «Statistica  6.0»)  с  уровнем  значимости  различий  95  %  и  более  (p≤0,05). 

Результаты  и  обсуждение

Итоги  исследования,  обобщённые  в  таблице,  представляют  собой  сводные  данные,  касающиеся  суммарных  средних  значений  изученных  показателей  в  обоих  надпочечниках,  как  у  мужчин,  так  и  у  женщин.

Прежде  всего,  согласно  цифрам  таблицы,  по  мере  увеличения  сроков  антипсихотического  лечения  отмечается  неуклонное  уменьшение  величин  ТК.  Уже  после  1  года  нейролептической  терапии  это  снижение  статистически  значимо  по  сравнению  с  УН  и  с  группой  II.  Эта  динамика  сохраняется  и  в  дальнейшем  —  в  каждой  последующей  группе  наблюдений  указанный  показатель  достоверно  ниже,  чем  во  всех  предыдущих.

Что  касается  состояния  каждой  из  зон  коры  надпочечников  в  зависимости  от  длительности  приёма  нейролептиков,  то  здесь  обнаруживается  определённая  специфика. 

Так,  показатели  ТКЗ  демонстрируют  нарастание  вплоть  до  10-летнего  срока  использования  антипсихотических  препаратов  (гр.  IV),  а  затем  прогрессирующее  снижение.  Причём  в  группе  6  этот  параметр  становится  существенно  ниже  УН.

СДК  клубочковой  зоны  изменяется  аналогично  -  нарастает  по  сравнению  с  УН  вплоть  до  группы  IV,  а  затем  снижается,  столь  же  глубоко  в  группе  6,  как  и  величина  ТКЗ.  При  этом  в  интервале  длительности  приёма  антипсихотиков  от  1  года  до  10  лет  (группы  III  и  IV)  значения  СДК  относительно  стабильны.

Таблица  1.  

Параметры  микроструктуры  коры  надпочечников    при  антипсихотической  терапии

Примечание :  *  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  I.

  **  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  II. 

  ***  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  III.

  #  —  статистически  значимые  различия  с  гр.  IV.

Естественно,  что  и  интегральный  показатель  уровня  функционирования,  каким  является  ИФА,  показывает  такую  же  картину  —  существенный  рост  в  группах  II  и  III,  некоторая  стабилизация  в  группе  IV,  а  затем  резкое  снижение,  особенно  выраженное  при  длительной  психотропной  терапии  (группа  VI).

В  целом,  подобная  динамика  показателей  функциональной  активности  клубочковой  зоны  отражает  развитие  гиперальдостеронизма  на  протяжении  первого  десятилетия  приёма  нейролептиков.  Последующее  снижение  гормонопродуцирующей  функции  клубочковой  зоны  под  влиянием  побочного  действия  антипсихотических  препаратов,  по-видимому,  может  быть  отчасти  компенсировано  экстранадпочечниковой  продукцией  альдостерона  в  миокарде  [45],  в  аорте  и  в  коронарном  синусе  [43].

Так  или  иначе,  оба  способа  повышенного  синтеза  альдостерона  могут  лежать  в  основе  патогенеза  нейролептической  кардиомиопатии  [5]  в  качестве  одной  из  причин  развития  гипертрофии  миокарда  [5,  22].  Кроме  того,  описанное  редкое  осложнение  антипсихотической  терапии  в  виде  нарушения  водно-электролитного  обмена  с  появлением  отёков,  также  может  быть  связано  не  только  с  нарушением  выработки  антидиуретического  гормона  гипофиза,  но  и  со  снижением  уровня  надпочечникового  альдостерона  [31]  после  10-летнего  срока  использования  нейролептиков,  если  компенсаторные  механизмы  вненадпочечникового  синтеза  альдостерона  почему-то  не  срабатывают.

Пучковая  зона  коры  надпочечников,  продуцирующая  глюкокортикоиды  и  являющаяся  одним  из  главных  звеньев  адаптационного  потенциала  организма  (АПО),  оказывается  наиболее  устойчивой  к  побочному  действию  антипсихотиков,  как  прямому,  так  и  опосредованному.  Хотя  ТПЗ  существенно  уменьшается  на  протяжении  первого  года  приёма  нейролептиков,  затем  она  возвращается  к  нормальным  величинам  и  лишь  после  5  лет  терапии  постепенно  понижается,  в  последующем  стабилизируясь  на  умеренно  сниженных  цифрах  (группы  V  и  VI).  Почти  такую  же  динамику  демонстрируют  значения  СДК  и  ИФА. 

Эти  данные  отражают  колебания  уровня  АПО  в  ходе  антипсихотической  терапии  и  согласуются  с  полученными  ранее  результатами  изучения  неспецифической  резистентности  организма  при  приёме  нейролептических  средств  с  помощью  анализа  интегральных  лейкоцитарных  индексов  и  методом  кардиоинтервалографии  [9].

В  сетчатой  зоне  определяются  изменения,  почти  прямо  противоположные  таковым  в  клубочковой  зоне.  ТСЗ  прогрессивно  и  достоверно  снижается  вплоть  до  группы  IV,  а  затем  нарастает,  но  не  достигает  уровня  УН.  Значения  СДК  в  первые  годы  применения  нейролептиков  (группы  II  и  III)  статистически  значимо  уменьшаются  по  сравнению  с  УН.  В  последующем  этот  процесс  углубляется  (группы  IV  и  V)  и  стабилизируется  (группа  VI).  Колебания  показателей  ИФА  по  группам  наблюдений  полностью  дублируют  динамику  величин  ТСЗ.

Полученные  результаты,  в  целом,  отражают  угнетение  функциональной  активности  сетчатой  зоны  на  протяжении  первых  10  лет  антипсихотического  лечения,  а  затем  некоторое  её  оживление.  Можно  полагать,  что  это  связано  с  компенсаторным  механизмом  усиления  синтеза  половых  гормонов  в  условиях  подавления  эндокринной  деятельности  гонад,  как  у  мужчин,  так  и  у  женщин  [23,  26,  31],  что  наблюдается  после  10-летнего  рубежа  использования  антипсихотиков  [6,  7].

Заключение

Таким  образом,  проведённое  исследование  функциональной  морфологии  коры  надпочечников  при  нейролептической  терапии  показывает,  что  психотропные  средства  обладают  значительным  побочным  действием,  приводящим  к  кортикальной  дисфункции.  Патогенетические  механизмы  указанного  негативного  эффекта,  по-видимому,  могут  реализовываться  на  уровне  любых  звеньев  гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой  оси.  Морфометрические  показатели  трёх  зон  коры  надпочечников  характеризуют  состояние  материальной  основы  изменений  их  функционирования  в  процессе  лечения  нейролептиками.  Дисфункция  различных  структур  коры  надпочечников,  ассоциированная  с  приёмом  антипсихотических  препаратов,  имеет  как  характер  патологических  сдвигов,  так  и  черты  компенсаторных  реакций  целостного  организма  в  ответ  на  широкий  спектр  повреждающего  побочного  действия  антипсихотиков  на  многие  органы  и  системы.

Список  литературы

1.Автандилов  Г.Г.  Основы  количественной  патологической  анатомии.  М.:  Медицина.  2002.  —  240  с.

2.Алябьев  Ф.В.,  Падеров  Ю.М.,  Кладов  С.Ю.  Морфология  надпочечников  в  случаях  завершенного  суицида.  Томск:  Томский  гос.  ун-т,  2005.  —  142  с.

3.Баранова  Т.Ю.  Функциональная  морфология  гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой  системы  при  остром  инфаркте  миокарда:  автореф.  дис.  …  канд.  мед.  наук.  М.  2008.  —  22  с. 

4.Беркегейм  М.  Заболевания  надпочечников  [Электронный  ресурс].  Дата  обновления:  09.11.2005.  —  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.referats.net;  http://www.referats.com  (дата  обращения:  05.04.2014).

5.Волков  В.П.  О  роли  метаболического  синдрома  в  патогенезе  нейролептической  кардиомиопатии  //  Врач.  —  2014.  —  №  4.  —  С.  76—77.

6.Волков  В.П.  Морфологические  изменения  мужских  гонад  при  антипсихотической  терапии  //  Современная  медицина:  актуальные  вопросы:  сб.  ст.  по  материалам  XXX  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  4  (30).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  14—21.

7.Волков  В.П.  Морфологические  изменения  яичников  при  антипсихотической  терапии  //  Современная  медицина:  актуальные  вопросы:  сб.  ст.  по  материалам  XXXI  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  5  (31).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  6—16. 

8.Волков  В.П.  Функциональная  морфология  коры  надпочечников  в  возрастном  аспекте  //  Современная  медицина:  актуальные  вопросы:  сб.  ст.  по  материалам  XXXI  междунар.  науч.-практ.  конф.  №  5  (31).  Новосибирск:  СибАК,  2014.  —  С.  16—26. 

9.Волков  В.П.,  Росман  С.В.  К  оценке  адаптационных  возможностей  организма  при  шизофрении  //  Псих.  здоровье.  —  2013.  —  №  7  (86).  —  С.  50—54. 

10.Волошин  Н.А.,  Зябрева  А.А.,  Стародуб  А.С.  Морфологическая  характеристика  гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой  системы  в  условиях  воздействия  экстремальных  факторов  //  Український  морфол.  альманах.  —  2012.  —  Т.  10,  —  №  4.  —  С.  136—137.

11.Горобец  Л.Н.  Нейроэндокринные  дисфункции  и  нейролептическая  терапия.  М.:  Медпрактика-М,  2007.  —  312  с.

12.Горобец  Л.Н.  Нейроэндокринные  побочные  эффекты  антипсихотических  препаратов:  итоги  и  перспективы  //  Психофармакол.  биол.  наркол..  —  2008.  —  Т.  8,  —  вып.  1—2,  —  ч.  1.  —  С.  1-2322—1-2331.

13.Гринхальт  Т.  Основы  доказательной  медицины  /  пер.  с  англ.  М.:  ГЭОТАР-МЕД,  2004.  —  240  с.

14.Гуцол  А.А.,  Кондратьев  Б.Ю.  Практическая  морфометрия  органов  и  тканей.  Томск:  Изд-во  Томского  ун-та,  1988.  —  136  с.

15.Загребия  В.Л.  Морфологические  аспекты  приспособления  гипоталамо-гипофизарно-надпочсчниковой  системы  к  действию  стресса  в  раннем  постнатальном  онтогенезе  //  автореф.  дис.  …  канд.  мед.  наук.  Волгоград  2007.  —  29  с. 

16.Зборовский  А.Б.,  Тюренков  И.Н.,  Белоусов  Ю.Б.  Неблагоприятные  побочные  эффекты  лекарственных  средств.  М.:  МИА,  2008.  —  656  с.

17.Кладов  С.Ю.  Морфофункциональная  характеристика  надпочечников  при  завершенных  суицидах  путем  повешения  :  автореф.  дис.  ...  канд.  мед.  наук.  Томск,  2005.  —  20  с.

18.Климачевский  А.А.  Патоморфологические  изменения  надпочечников  при  алкогольной  интоксикации  :  автореф.  дис.  ...  канд.  мед.  наук.  Новосибирск,  2009  —  31  с.

19.Клюшин  Д.А.,  Петунин  Ю.И.  Доказательная  медицина.  Применение  статистических  методов.  М.:  Диалектика,  2008.  —  315  с. 

20.Лекарственные  поражения  эндокринной  системы  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.blackpantera.ru/bolezn/17115/  (дата  обращения:  05.04.2014).

21.Мазурина  Н.К.  Нарушения  гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой  системы  при  сахарном  диабете  //  Проблемы  эндокринологии.  —  2007.  —  Т.  53,  —  №  2.  —  С.  29—33.

22.Морфофункциональные  изменения  надпочечников  при  артериальной  гипертонии  /  Алябьева  С.Ю.,  Падеров  Ю.М.,  Роговская  Ю.В.  [и  др.]  //  Сиб.  мед.  журн.  (г.  Томск).  —  2011.  —  Т.  2,  —  №  1—2.  —  С.  13—16.

23.Нарушения  функций  эндокринных  желез  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://www.medical-enc.ru/10/klimaks/endokrinnye-2.shtml  (дата  обращения:  05.04.2014).

24.Падеров  Ю.М.,  Алябьев  Ф.В.  Морфофункциональная  асимметрия  надпочечников  при  ишемической  болезни  сердца  //  Актуальные  вопросы  патологической  анатомии.  Челябинск,  2001.  —  С.  157—159.

25.Падеров  Ю.М.,  Роговская  Ю.В.,  Алябьев  Ф.В.  Морфофункциональная  характеристика  надпочечников  при  сердечно-сосудистой  патологии  (обзор  литературы)  /  Вестн.  Томского  гос.  ун-та.  —  2004.  —  №  283.  —  С.  97—101. 

26.Папков  В.Г.  Морфофункциональная  характеристика  надпочечников  при  сердечно-сосудистой  патологии//  Арх.  пат.  —  1991.  —  №  1.  —  С.  31—34.

27.Попов  Ал.  Лекарственные  поражения  эндокринной  системы  //  Лекарственная  болезнь  /  под  ред.  Г.  Маждракова  и  П.  Попхристова.  София:  Медицина  и  физкультура,  1973.  —  С.  379—416.

28.Прошина  Ю.В.  Функциональная  морфология  гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой  системы  при  тяжёлой  черепно-мозговой  травме:  автореф.  дис.  …  канд.  мед.  наук.  М.,  2007.  —  24  c.

29.Пшукова  А.А.  Динамика  изменения  гистоархитектоники  надпочечников  человека  в  онтогенезе:  морфометрическое  исследование:  автореф.  дис.  ...  канд.  мед.  наук.  М.,  2009  —  23  с.

30.Роговская  Ю.В.  Сравнительная  морфофункциональная  характеристика  надпочечников  человека  при  остром  и  рецидивирующем  крупноочаговом  инфаркте  миокарда:  автореф.  дис.  …  канд.  мед.  наук.  Томск,  2006.  —  28  с.

31.Слабость  надпочечников  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://autism-biomed.narod.ru/index/adrenals2/0-19  (дата  обращения:  05.04.2014).

32.Солодкова  О.А.,  Зенкина  В.Г.,  Каредина  В.С.  Влияние  экстракта  Кукумарии  японской  на  структуру  надпочечников  белых  крыс  при  холодовом  стрессе  //  Фундамент.  исслед.  —  2012.  —  №  8,  —  Ч.  2.  —  С.  419—423.

33.Стероидогенез  в  коре  надпочечников  и  секреция  надпочечниковых  андрогенов  при  болезни  и  синдроме  Иценко-Кушинга  /  Гончаров  Н.П.,  Колесникова  Г.С.,  Тодуа  Т.Н.  [и  др.]  //  Пробл.  эндокринол.  —  2007.  —  Т.  53,  —  №  1.  —  С.  26—29.

34.Хесин  Я.Е.  Размеры  ядер  и  функциональное  состояние  клеток.  М.:  Медицина,  1967.  —  424  с. 

35.Хлебников  В.В.  Возрастная  модуляция  фенотипической  пластичности  гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой  системы  при  хроническом  действии  стрессоров:  автореф.  дис.  …  канд.  мед.  наук.  Волгоград  2010.  —  25  с. 

36.Хэм  А.,  Кормак  Д.  Гистология:  пер.  с  англ.  М.:  Мир,  —  1983.  —  Т.  5,  —  Гл.  25.  —  С.  96—104.

37.Штарк  Л.Н.,  Ягубов  М.И.  Сексуальные  дисфункции,  возникающие  в  процессе  антипсихотической  терапии,  у  больных  шизофренией  //  Обозр.  психиатр.  мед.  психол.  —  2010.  —  №  2.  —  С.  8—13.

38.Эндокринная  система  при  приеме  нейролептиков  [Электронный  ресурс]  —  Режим  доступа.  —  URL:  http://medicalplanet.su/farmacia/548.html  MedicalPlanet  (дата  обращения:  05.04.2014).

39.Bains  S.,  Shah  A.A.  Sexual  side  effects  of  antipsychotic  drugs  //  Adv.  Pharmacoepidem.  Drug  Saf.  —  2012.  —  V.  1,  —  №  2.  —  P.  109.

40.Brauchitsch  H.V.  Endokrinologische  Aspekte  des  Wirkungsmechanismus  Neuroplegischer  //  Medikamente.  Psychopharmacol.  —  1961.  —  V.  2.  —  P.  1—21.

41.Conaglen  Н.М.,  Conaglen  J.V.  Drug-induced  sexual  dysfunction  in  men  and  women  //  Aust.  Prescr.  —  2013.  —  V.  36.  —  P.  42—45.

42.Concentrations  of  thyroid  axis  hormones  in  psychotic  patients  on  hospital  admission:  the  effects  of  prior  drug  use  /  Steiblienė  V.,  Mickuvienė  N.,  Prange  A.  J.-Jr.  [et  al.]  //  Medicina  (Kaunas).  —  2012.  —  V.  48,  —  №  5.  —  P.  229—234.

43.Immediate  administration  of  mineralocorticoid  receptor  antagonist  spironolactone  prevents  postinfarct  left  ventricular  remodelling  associated  with  suppression  of  a  marker  of  myocardial  collagen  synthesis  in  patients  with  first  anterior  acute  myocardial  infarction  /  Hayashi  M.,  Tsumamoto  T.,  Wada  A.  [et  al.]  //  Circulation.  —  2003.  —  V.  107,  —  №  20.  —  P.  2525—2527.

44.[Impact  of  neuroleptic-induced  hyperprolactinemia  on  sexual  dysfunction  in  male  schizophrenic  patients]  /  Konarzewska  B.,  Szulc  A.,  Poptawska  R.  [et  al.]  //  Psychiatr.  Pol.  —  2008.  —  V.  42,  —  №  1.  —  P.  87—95.

45.Left  ventricular  remodelling  after  myocardial  infarction:  does  the  cardiac  renin-angiotensin  system  play  a  role  /  Lindpaintner  K.,  Niedermaier  N.,  Drexler  H.  [et  al.]  //  Cardovasc.  Pharmacol.  —  1992.  —  V.  20,  —  Suppl.  1.  —  P.  41—47.

46.Selye  Н.  The  physiology  and  pathology  of  exposure  to  stress  :  a  treatise  based  on  the  concepts  of  the  general-adaptation-syndrome  and  the  diseases  of  adaptation.  Montreal:  Acta  Inc.,  1950.  —  1025  р.

47.Schwenkreis  P.,  Assion  H.-J.  Atypical  antipsychotics  and  diabetes  mellitus  //  World  J.  Biol.  Psychiatr.  —  2004.  —  V.  5,  —  №  2.  —  P.  73—82.

48.Williams  M.A.  Quantitative  metods  in  biology  //  Practical  metods  in  electron  microscopy  /  A.M.  Glauert  (ed.).  Amsterdam:  North-Holland,  —  1977.  —  V.  6.  —  P.  48—62.

49.Won  Park  Y.,  Kim  Y.,  Ho  Lee  J.  Antipsychotic-induced  sexual  dysfunction  and  its  management  //  World  J.  Mens.  Health.  —  2012.  —  V.  30,  —  №  3.  —  P.  153—159.