ОКСИДАНТНО-АНТИОКСИДАНТНЫЙ  СТАТУС  БОЛЬНЫХ  ХРОНИЧЕСКОЙ  ОБСТРУКТИВНОЙ  БОЛЕЗНЬЮ  ЛЕГКИХ,  СОЧЕТАЮЩЕЙСЯ  С  МЕТАБОЛИЧЕСКИМ  СИНДРОМОМ

Ступницкая  Анна  Ярославовна

канд.  мед.  наук,  доцент  БГМУ,  г.  Черновцы,  Украина

E-mail: 

THE  OXIDANT-ANTIOXIDANT  STATUS  IN  PATIENTS  WITH  CHRONIC  OBSTRUCTIVE  PULMONARY  DISEASE,  COMBINED  WITH  METABOLIC  SYNDROME

Ganna  Stupnytska

candidate  of  Medical  Science,  associate  professor  of  Bukovinian  State  Medical  University,  Chernivtsi,  Ukraine

АННОТАЦИЯ

С  целью  изучения  особенностей  оксидантно-антиоксидантного  статуса  при  хронической  обструктивной  болезни  легких  (ХОБЛ)  в  сочетании  с  различными  фенотипами  метаболического  синдрома  (МС)  исследовали  интенсивность  окислительной  модификации  белков,  перекисного  окисления  липидов,  уровни  восстановленного  глутатиона  и  церулоплазмина,  активности  супероксид­дисмутазы,  каталазы,  глутатионпероксидазы,  глутатион-S-трансферазы  в  крови.  Установлено,  что  сочетание  ХОБЛ  с  МС  сопровождается  усилением  оксидативного  стресса  на  фоне  ослабления  антиоксидантной  защиты,  особенно  при  «классическом»  варианте  МС.

ABSTRACT

To  study  the  characteristics  of  the  oxidant-antioxidant  status  in  patients  with  chronic  obstructive  pulmonary  disease  (COPD)  in  combination  with  different  phenotypes  of  the  metabolic  syndrome  (MS)  studied  the  intensity  of  oxidative  modification  of  proteins,  lipid  peroxidation,  the  levels  of  reduced  glutathione  and  ceruloplasmin,  activity  of  superoxide  dismutase,  catalase,  glutathione  peroxidase,  glutathione-S-transferase  in  the  blood.  Found  that  a  combination  of  COPD  with  MS  is  accompanied  by  increased  oxidative  stress  on  the  weakening  of  antioxidant  protection,  especially  in  the  "classic"  version  of  MS.

Ключевые  слова:  хроническая  обструктивная  болезнь  легких,  метаболический  синдром,  оксидантно-антиоксидантный  статус.

Keywords:  chronic  obstructive  pulmonary  disease,  metabolic  syndrome,  oxidant-antioxidant  status.

Введение.  Хроническая  обструктивная  болезнь  легких  (ХОБЛ)  определяется  как  группа  хронических  воспалительных  заболеваний  легких,  которая  характеризуется  частично  обратимым  ограничением  воздушного  потока  [12].  Взгляды  о  том,  что  ХОБЛ  является  в  первую  очередь  заболеванием  легких,  в  последнее  время  были  оспорены.  Предложено  более  широкое  определение  ХОБЛ  как  системного  воспалительного  синдрома  [5].  Доказательством  этого  подхода  являются  выявленные  тесные  ассоциации  ХОБЛ  с  повышением  частоты  сердечно-сосудистых  заболеваний  [6],  анемии  [11],  заболеваний  опорно-двигательного  аппарата  [4,  7]  и  злокачественных  новообразований  [8,  14].

Кроме  того,  предполагается,  что  ХОБЛ  станет  третьей  ведущей  при­чиной  смерти  во  всем  мире  к  2020  году,  которая  будет  оказывать  сущест­венное  влияние  на  систему  здравоохранения  в  целом  [9].  Если  еще  и  принимать  во  внимание  смертность  от  сопутствующих  заболеваний,  ассоциированных  с  ХОБЛ,  то  эта  проблема  приобретает  большую  социальную  значимость.

Факторами  риска  развития  ХОБЛ  являются  загрязнение  воздуха,  старение,  респираторные  инфекции,  бронхиальная  астма,  низкий  социально-экономический  статус  больных  [12]. 

Довольно  частыми  причинами  заболеваемости  и  смертности  по  всему  миру  являются  также  сахарный  диабет  2  типа  (СД)  и  метаболический  синдром  (MС).  Нарушения  в  метаболизме  глюкозы  у  больных  ХОБЛ  встречаются  более  часто,  чем  при  отсутствии  данного  заболевания.  Это  может  частично  объясняться  тем,  что  ХОБЛ,  МС  и  СД  2  типа  тесно  связаны  с  возрастом  больного.  Хорошо  известно,  что  потомки  больных  родителей  более  склонны  к  развитию  как  ХОБЛ,  так  и  СД  2  типа. 

Курение  во  время  беременности  может  частично  объяснить  связь  между  ХОБЛ  и  СД  2  типа,  поскольку  возникающая  в  результате  этого  низкая  масса  тела  при  рождении  является  известным  фактором  риска  для  обоих  заболеваний  [3].  Кроме  того,  курение  может  способствовать  развитию  системного  воспаления  и  окислительного  стресса  (ОС)  —  выраженного  дисбаланса  оксидантно-антиоксидантных  систем,  в  результате  которого  продуцируется  патогенная  концентрация  активных  кислородных  метаболитов  (АКМ)  [10,  13].  При  этом  избыток  АКМ  активирует  факторы  транскрипции  NF-kB  и  АР-1,  МАР-киназы.  NF-kB  и  АР-1  индуцируют  синтез  провоспалительных  цитокинов  (фактора  некроза  опухолей-α,  ИЛ-8  и  других  хемокинов),  усиливая  приток  нейтрофилов  и  макрофагов  в  очаг  воспаления  и  дальнейшей  эскалацией  АКМ.  Бронхоконстрикция  и  вазоконстрикция  также  развиваются  через  оксидативные  механизмы.  Кроме  того,  оксиданты  опосредуют  множество  других  патологических  процессов  (деградацию  ДНК,  снижение  активности  сурфактанта,  повышение  проницаемости  эпителия  и  эндотелия)  [2]. 

В  последние  годы  большое  внимание  уделяется  также  исследованию  роли  ОС  в  развитии  эндотелиальной  дисфункции  и  инсулинорезистентности,  которая  является  не  только  одним  из  основных  звеньев  патогенеза  СД  2  типа,  но  и  основным  компонентом  МС.  Продукты  окисления  липидов  стимулируют  активность  протеинкиназы  С,  высвобождение  кальция,  нарушают  репликацию  эндотелиальных  клеток  и  ангиогенез,  индуцируют  апоптоз  [1].

Таким  образом,  при  развитии  как  ХОБЛ,  так  и  МС,  происходит  однотип­ный  сдвиг  биохимических  процессов,  в  частности  активация  свободнорадикаль­ного  окисления  вследствие  нарушения  равновесия  в  системе  «оксиданты-антиоксиданты».  Исследования  изучения  процессов  окислительного  стресса  при  сочетании  ХОБЛ  и  МС  немногочисленны,  а  их  результаты  достаточно  противоречивы.

Цель  исследования:  изучить  особенности  оксидантно-антиоксидантного  статуса  при  хронической  обструктивной  болезни  легких  (ХОБЛ)  в  сочетании  с  различными  фенотипами  метаболического  синдрома  (МС).

Материал  и  методы  исследования.  Обследовано  19  больных  ХОБЛ  (1-я  группа),  45  больных  ХОБЛ  в  сочетании  с  различными  фенотипами  метаболического  синдрома:  15  пациентов  с  классическим  сочетанием  основных  кластеров  метаболического  синдрома  (2-я  группа)  —  артериальная  гипертензия  (АГ),  дислипидемия  (ДЛЕ),  абдоминальное  ожирение  (АО),  нарушение  толерантности  к  глюкозе  (НТГ)  /  инсулиннезависимый  сахарный  диабет  (СД)  2-го  типа;  15  больных  с  АГ,  АО,  НТГ/СД  2-го  типа  без  ДЛ  (3-я  группа);  15  больных  (4-я  группа)  с  отсутствием  нарушения  толерантности  к  глюкозе  или  СД  2-го  типа  (АГ+ДЛ+АО)  и  18  практически  здоровых  лиц  (контрольная  группа).  Среди  обследованных  пациентов  было  40  мужчин  и  24  женщины  в  возрасте  от  36  до  82  лет.  По  возрастному  и  половому  составу  существенных  различий  между  группами  больных  и  практически  здоровых  лиц  не  было.

Интенсивность  окислительной  модификации  белков  в  сыворотке  крови  определяли  по  методу  А.С.  Дубининой  и  др..  (1995)  в  модификации  И.Ф.  Мещишена  (1998).  Принцип  метода  основан  на  реакции  взаимодействия  окисленных  аминокислотных  остатков  белков  с  2,4-динитрофенлгидразином  с  образованием  альдегид-  и  кетондинитрофенилгидразонов  (АКДНФГ)  нейтрального  характера  (НХ)  и  основного  характера  (ОХ).

Содержание  малонового  диальдегида  в  плазме  крови  (МДАпл)  и  эритроцитах  (МДАэр)  исследовали  по  методике  Ю.А.  Владимирова,  А.И.  Арчакова  (1972),  уровень  изолированных  двойных  связей  (ИДС),  диеновых  конъюгатов  (ДК),  кетодиенов  и  сопряженных  триенов  (К/СТ)  —  по  И.А.  Волчегорскому  и  др..  (1989).  Содержание  в  крови  восстановленного  глутатиона  (ВГ)  определяли  титрационным  методом  по  О.В.  Травиной  (1955)  в  модификации  И.Ф.  Мещишена,  И.В.  Петровой  (1983).  Изучали  также  активность  ферментов  системы  протиоксидантной  защиты:  глутатионпероксидазы  (ГП)  (КФ  1.11.1.9)  —  по  И.Ф.  Мещишену  (1983),  глутатион-S-трансферазы  (ГТ)  (КФ  2.5.1.18)  —  по  И.Ф.  Мещишену  (1987),  каталазы  (Кт)  —  по  М.А.  Королюк  и  др.  (1988).  Активность  ферментов  рассчитывали  на  1  г  НЬ.  Содержание  церулоплазмина  (ЦП)  в  сыворотке  крови  определяли  по  методу  Ревина.

Статистическую  обработку  результатов  проводили  с  помощью  прикладных  программ  статистического  анализа  с  использованием  пакета  лицензионных  программ  “Microsoft  Excel  2010”  (Microsoft)  и  “Statistica^®  6.0”  (StatSoft  Inc.,  США)  с  использованием  дисперсионного  анализа.

Результаты  исследования  и  их  обсуждение.  Анализ  результатов  исследования  свидетельствует  об  усилении  процессов  ОМБ  и  ПОЛ  во  всех  группах  больных  (табл.  1).

При  исследовании  ОМБ  установлено  достоверное  повышение  по  сравнению  с  контрольной  группой  (р<0,05)  уровней  АКДНФГ  НХ  и  ОХ  у  больных  ХОБЛ,  сочетанной  с  МС  фенотипа  АГ  +  ДЛЕ  +  АО  (на  88,1  %  и  69,6  %  соответственно),  а  также  при  ХОБЛ  на  фоне  МС  фенотипа  АГ  +  АО  +  ПТГ  /  СД  2  типа  (на  162,9  %  и  122,0  %  соответственно)  и  при  ХОБЛ  в  сочетании  с  «классическим»  МС  (на  209,9  %  и  144,6  %  соответственно).

Кроме  того,  в  1-й  группе  обследованных  наблюдалось  достоверное  повышение  уровней  ИДС,  ДК,  К/СТ,  МДАпл  и  МДАэр  на  52,8  %;  49,8  %;  40,8  %;  26,9  %  и  22,3  %,  во  2-й  группе  —  на  186,8  %;  278,3  %;  211,2  %;  135,6  %  и  134,0  %,  в  3-й  группе  —  на  144,6  %;  214,0  %;  146,7  %;  85,0  %  и  100,0  %,  в  4-й  группе-на  96,2  %;  137,0  %;  76,3  %;  46,2  %  и  52,0  %  соответственно  по  сравнению  с  такими  у  практически  здоровых  лиц  (р  <0,001).  В  то  же  время  различия  между  указанными  показателями  интенсивности  ПОЛ  и  ОМБ  в  1-й  и  2-й,  1-й  и  3-й,  1-й  и  4-й,  2-й  и  4-й,  3-й  и  4-й  группах  были  достоверными  (р<0,05).

Следовательно,  при  ХОБЛ,  сочетанном  с  МС,  выявленное  неконтролируемое  усиление  процессов  перекисного  окисления  липидов  проявляется  увеличением  содержания  как  промежуточных,  так  и  конечных  продуктов  ПОЛ,  особенно  при  «классическом»  варианте  течения  МС  и  МС  фенотипа  АГ  +  АО  +  ПТГ  /  СД  2  типа. 

Таблица  1.

Показатели  окислительной  модификации  белков,  перекисного  окисления  липидов  в  крови  при  хронической  обструктивной  болезни  легких,  сочетанной  с  метаболическим  синдромом  (M±m)

Примечание:  *  –—  различия  достоверны  (р<0,05)  в  сравнении  с  показателями  в  контрольной  группе;  **  —  различия  достоверны  (р<0,001)  в  сравнении  с  показателями  в  1-й  группе;  ***—  различия  достоверны  (р<0,01-0,05)  между  показателями  во  2-й  и  3-й  группах,  во  2-й  и  4-й  группах;  ****  —  различия  достоверны  между  показателями  во  3-й  и  4-й  группах

Во  2-й  и  3-й  группах  установлено  также  наиболее  выраженное  повышение  содержания  альдегид-  и  кетонди­нитрофенилгидразонов  нейтрального  и  основного  характера  в  сыворотке  крови  по  сравнению  с  контрольной  группой,  что  является  проявлением  интенсификации  процессов  окислительной  модификации  белков.

Интенсификация  процессов  ПОЛ  и  ОМБ  сопровождалась  уменьшением  уровня  восстановленного  глутатиона  и  снижением  активности  каталазы  в  крови  всех  обследованных:  на  19,3  %  и  15,4  %  (в  1-й  группе),  на  56,8  %  и  45,8  %  (во  2-й  группе),  на  45,5  %  и  32,2  %  (в  3-й  группе),  и  на  27,3  %  и  22,8  %  (в  4-й  группе)  соответственно  (табл.  2).

В  то  же  время  наблюдалось  компенсаторное  повышение  содержания  церулоплазмина  в  сыворотке  крови  на  23,8  %  (1-я  группа),  на  81,6  %  (2-я  группа),  на  60,5  %  (3-я  группа),  на  29,9  %  (4-я  группа).  При  этом  различия  между  1-й,  2-й  и  3-й,  4-й  группами  были  достоверными  (р  <0,05).  В  то  же  время  изменения  указанных  показателей  (кроме  ВГ)  были  достоверно  более  выраженными  (р  <0,05)  при  наличии  ХОБЛ,  ассоциированного  с  классическим  метаболическим  синдромом  и  метаболическим  синдромом  без  дислипидемии.

Вероятно,  эти  изменения  связаны  с  подавляющим  влиянием  на  активность  Кт.  Существенное  снижение  содержания  ВГ,  возможно,  связано  с  активным  его  использованием  и  недостаточным  синтезом,  прежде  всего  под  влиянием  ожирения  и  инсулинорезистентности.

При  исследовании  функционирования  системы  глутатиона,  при  наличии  МС  у  больных  с  ХОБЛ  (табл.  2)  установлено,  что  в  обследованных  3-й  группы  активность  ГП  повышалась  по  сравнению  с  контрольной  группой  на  88,2  %  (р<0,05),  у  больных  ХОБЛ,  сочетанной  с  МС  без  нарушения  толерантности  к  глюкозе  —  на  50,5  %  (р<0,05),  у  пациентов  с  ХОБЛ,  сочетанной  с  классическим  вариантом  МС  —  на  96,5  %  (р  <0,001). 

Таблица  2.

Показатели  антиоксидантной  защиты  в  крови  при  хронической  обструктивной  болезни  легких,  сочетанной  с  метаболическим  синдромом  (M±m)

Примечание:  *  —  различия  достоверны  (р<0,05)  в  сравнении  с  показателями  в  контрольной  группе;  **  —  различия  достоверны  (р<0,001)  в  сравнении  с  показателями  в  1-й  группе;  ***—  различия  достоверны  (р<0,01-0,05)  между  показателями  во  2-й  и  3-й  группах,  во  2-й  и  4-й  группах;  ****  —  различия  достоверны  между  показателями  в  3-й  и  4-й  группах

Активность  ГТ  достоверно  возрастает  (р<0,05):  во  2-й  группе  —  на  112,3  %,  в  3-й  группе  —  на  79,8  %,  в  4-й  группе  —  на  51,9  %,  а  в  1-й  группе  —  только  на  30,4  %.  При  этом  различия  между  указанными  показателями  в  1-й  и  2-й,  в  1-й  и  3-й,  1-й  и  4-й  группах  были  достоверными  (р<0,05)  только  по  ГП.  Вероятно,  рост  активностей  ГП  и  ГТ  у  обследованных  больных  с  сочетанной  патологией  является  компенсаторным,  что  в  свою  очередь,  обусловливает  более  интенсивное  использование  ВГ  для  обезвреживания  продуктов  ПОЛ.

Таким  образом,  при  ХОБЛ,  протекающем  на  фоне  МС,  наряду  с  повышением  содержания  молекулярных  продуктов  свободнорадикального  окисления  липидов  в  крови  нами  впервые  обнаружено  увеличение  уровня  белковых  карбонильных  производных  на  фоне  низкой  активности  ферментативной  звена  протиоксидантного  системы,  в  частности  СuZn-  супероксиддисмутазы  и  каталазы.  Указанные  изменения  были  наиболее  существенными  при  ХОБЛ  на  фоне  классического  МС  и  МС  фенотипа  АГ  +  АО  +  ПТГ  /  СД  2  типа. 

Выводы.

1.  У  больных  ХОБЛ  в  сочетании  с  МС  наблюдается  потенцирование  патологических  реакций,  что  приводит  к  развитию  выраженного  окислительного  стресса,  наиболее  выраженного  у  больных  хронической  обструктивной  болезнью  легких,  сочетанной  с  классическим  вариантом  течения  метаболического  синдрома  и  его  фенотипом  «артериальная  гипертензия  +  абдоминальное  ожирение  +  нарушение  толерантности  к  глюкозе  /  сахарный  диабет  2  типа».

2.  Общность  патофизиологических  проявлений  окислительного  стресса  при  хронической  обструктивной  болезни  легких  и  метаболическом  синдроме  может  лежать  в  основе  их  сочетанного  развития,  а  также  определять  взаимное  влияние.

Перспективы  дальнейших  исследований.  Более  детальное  изучение  вопросов  развития  и  прогрессирования  хронической  обструктивной  болезни  легких  на  фоне  метаболического  синдрома  и  поиск  путей  коррекции  выявленных  нарушений  с  помощью  медикаментозных  и  немедикаментозных  методов  лечения.

Список  литературы:

1.Григорьева  Н.Ю.,  Кузнецов  А.Н.,  Шарабрин  Е.Г.,  Конторщикова  К.Н.,  Королева  Е.Ф.  Роль  окислительного  стресса  в  прогрессировании  атеросклероза  у  больных  ишемической  болезнью  сердца  в  сочетании  с  хронической  обструктивной  болезнью  легких  //  СТМ.  —  2011.  —  №  2.  —  С.  69—72.

2.Мишина  Н.А.  Особенности  формирования  окислительного  стресса  в  эритроцитах  крови  у  больных  хронической  обструктивной  болезнью  легких  //  Аспирантский  вестник  Поволжья.  —  2009.  —  №  7—8.  —  С.  42—46.

3.Bakker  H.,  Jaddoe  V.W.  Cardiovascular  and  metabolic  influences  of  fetal  smoke  exposure  //  Eur.  J.  Epidemiol.  —  2011.  —  Vol.  26.  —  P.  763—770.

4.Couillard  A.,  Prefaut  C.  From  muscle  disuse  to  myopathy  in  COPD:  potential  contribution  of  oxidative  stress  //  Eur.  Respir.  J.  —  2005.  —  Vol.  26.  —  P.  703—719.

5.Fabbri  L.M.,  Rabe  K.F.  From  COPD  to  chronic  systemic  inflammatory  syndrome?  //  Lancet.  —  2007.  —  Vol.  370.  —  P.  797—799.

6.Feary  J.R.,  Rodrigues  L.C.,  Smith  C.J.,  Hubbard  R.B.,  Gibson  J.E.  Prevalence  of  major  comorbidities  in  subjects  with  COPD  and  incidence  of  myocardial  infarction  and  stroke:  a  comprehensive  analysis  using  data  from  primary  care  //  Thorax.  —  2010.  —  Vol.  65.  —  P.  956—962.

7.Lehouck  A.,  Boonen  S.,  Decramer  M.,  Janssens  W.  COPD,  bone  metabolism,  and  osteoporosis  //  Chest.  —  2011.  —  Vol.  139.  —  P.  648—657.

8.McGarvey  L.P.,  John  M.,  Anderson  J.A.,  Zvarich  M.,  Wise  R.A.  Ascertainment  of  cause-specific  mortality  in  COPD:  operations  of  the  TORCH  Clinical  Endpoint  Committee  //  Thorax.  —  2007.  —  Vol.  62.  —  P.  411—415.

9.Murray  C.J.,  Lopez  A.D.  Alternative  projections  of  mortality  and  disability  by  cause  1990–2020:  Global  Burden  of  Disease  Study  //  Lancet.  —  1997.  —  Vol.  349.  —  P.  1498—1504.

10.Rimm  E.B.,  Manson  J.E.,  Stampfer  M.J.,  Colditz  G.A.,  Willett  W.C.,  Rosner  B.,  et  al.  Cigarette  smoking  and  the  risk  of  diabetes  in  women  //  Am.  J.  Public.  Health.  —  1993.  —  Vol.  83.  —  P.  211—214.

11.Similowski  T.,  Agustí  A.,  MacNee  W.,  Schönhofer  B.  The  potential  impact  of  anaemia  of  chronic  disease  in  COPD  //  Eur.  Respir.  J.  —  2006.  —  Vol.  27.  —  P.  390—396.

12.Vestbo  J.,  Hurd  S.S.,  Agusti  A.G.,  Jones  P.W.,  Vogelmeier  C.,  Anzueto  A.,  Barnes  P.J.,  Fabbri  L.M.,  Martinez  F.J.,  Nishimura  M.,  Stockley  R.A.,  Sin  D.D.,  Rodriguez-Roisin  R.  Global  Strategy  for  the  Diagnosis,  Management  and  Prevention  of  Chronic  Obstructive  Pulmonary  Disease,  GOLD  Executive  Summary  //  Am.  J.  Respir.  Crit.  Care  Med.  —  2012.  —  Aug  9.  [Epub  ahead  of  print].

13.Yanbaeva  D.G.,  Dentener  M.A.,  Creutzberg  E.C.,  Wesseling  G.,  Wouters  E.F.  Systemic  effects  of  smoking  //  Chest.  —  2007.  —  Vol.  131.  —  P.  1557—1566.

14.Young  R.P.,  Hopkins  R.J.,  Christmas  T.,  Black  P.N.,  Metcalf  P.,  Gamble  G.D.  COPD  prevalence  is  increased  in  lung  cancer,  independent  of  age,  sex  and  smoking  history  //  Eur.  Respir.  J.  —  2009.  —  Vol.  34.  —  P.  380—386.